Anandamid pod drobnohledem 

Článek v audio verzi Getting your Trinity Audio player ready...

Anandamid (N-arachidonoylethanolamin) je nejznámější endogenní kanabinoid neboli endokanabinoid, tedy sloučenina přirozeně produkovaná v organismu lidí i zvířat. Jak naši pravidelní čtenáři vědí, na jeho objevu se v roce 1992 výrazně podílel český vědec Lumír Hanuš. Anandamid jsme už párkrát naťukli, ale jistě neuškodí se na něj podívat důkladněji.

Na počátku bylo hledání receptoru zodpovědného za psychoaktivní účinek tetrahydrokanabinolu (THC). Najít se ho podařilo týmu vedenému americkou profesorkou Allyn Howlettovou v roce 1988. Receptor byl pojmenován CB₁. Součástí tohoto týmu byl také doktorand William Anthony Devane, který později sehrál významnou roli při objevu anandamidu. 

Jeruzalémští pašíci a pašáci

Jelikož živočišný organismus neprodukuje THC ani jiné kanabinoidy, vědci začali hledat látku produkovanou přímo v těle, která dokáže s tímto receptorem interagovat. Devane za tímto účelem odcestoval do Jeruzaléma, kde společně s českým rodákem Lumírem Hanušem a izraelskou badatelkou Aviv Breuerovou vytvořili v roce 1990 skupinu pod vedením profesora Raphaela Mechoulama, objevitele THC. Během dvou let se jim podařilo izolovat anandamid v čisté formě. 

Nejvyšší hladina anandamidu je u žen zaznamenána během ovulace.

Anandamid byl poprvé získán z mozků prasat. Mozky vážily celkem 4,5 kilogramu, což odpovídá přibližně padesáti prasatům. Podle Hanušova vyprávění jim je místní řezník nejprve prodával velmi levně, ale každý další nákup byl o něco dražší, až nakonec platili cenu vyšší než za jakékoli běžné maso. Tento materiál rozmixovali a poté extrahovali směsí chloroformu a methanolu, načež ho rozdělili na jednotlivé látky pomocí sloupcové (kolonové) chromatografie. 

Při této technice se extrakt umístí na svrchní část skleněné trubice naplněné absorpčním materiálem a zalévá se organickým rozpouštědlem. Různé látky v extraktu potřebují různou dobu, než protečou na konec trubice (tzv. kolony), kde se zachycují. Jedná se o poměrně časově náročný proces, takže se u kolony střídali: Hanuš a Breuerová pracovali přes den, Devane v noci. 

Blaženost!

U izolovaných látek Devane testoval schopnost vázat se na receptor CB₁. Tu, která dosáhla nejlepších výsledků, pojmenovali anandamid – podle sanskrtského výrazu ānanda, který lze volně přeložit jako „blaženost“. 

Navzdory skromnému množství (0,6 mg) se Hanušovi podařilo určit strukturu této látky, díky čemuž ji následně mohli připravit synteticky a dále zkoumat.

Skotská spojka

Tady vstupuje na scénu skotský profesor neurofarmakologie Roger Pertwee, který byl již v té době považován za světovou špičku ve výzkumu kanabinoidních receptorů. Právě on potvrdil, že anandamid se na receptor CB₁ umí nejen navázat, ale také jej aktivovat.

Jinými slovy, jakmile se molekula anandamidu spojí s receptorem, spustí to charakteristický proces. Konkrétně se jednalo o snížení reakce tkáně – izolovaných cév myší – na elektrický impuls. Něco podobného způsobují též látky, které aktivují opioidní receptory. Po aplikaci látky způsobující zastavení účinku opioidů (tj. naloxonu, který se používá i v případě předávkování) však účinek anandamidu nezmizel. 

Stimulace vs. tlumení

Stimulace receptoru CB₁ vede ve většině tkání ke snížení metabolické aktivity. Ve svalových buňkách se to projevuje relaxací a ve žlázách snížením tvorby hormonů. 

V případě nervové soustavy je to trochu složitější. Některé neurony produkují stimulanty (např. dopamin), které urychlují nervový přenos, zatímco jiné produkují inhibiční, tj. tlumivé látky (např. GABA), které jej zpomalují. Receptor CB₁ se nachází na povrchu obou typů, takže jeho aktivace způsobuje snížení hladin jak stimulačních, tak inhibičních neurotransmiterů. 

Je důležité si uvědomit, že receptor CB₁ lze „zapnout“ buď úplně, nebo částečně. Při neúplné aktivaci se sníží buněčný metabolismus pouze o několik procent. Anandamid má právě takový částečný účinek na CB₁, a je proto klíčový pro jemnou regulaci různých biologických procesů.

Anandamid a CB₂

Pokud jde o druhý hlavní kanabinoidní receptor CB₂, anandamid se na něj váže asi třikrát méně ochotně než na CB₁ – jinými slovy, k obsazení stejného množství receptorů CB₂ je ho zapotřebí třikrát větší množství. 

Nejen CBD, ale i CBG a CBC zpomalují odbourávání anandamidu.

Po navázání jej také částečně aktivuje, díky čemuž má protizánětlivý účinek. Na rozdíl od běžně používaných léků (např. kortikosteroidů) není tento účinek tak radikální, aby způsobil významné snížení imunity. Za protizánětlivý účinek anandamidu je zodpovědná rovněž jeho aktivita na ostatních receptorech souvisejících s endokanabinoidní soustavou, především TRPV1 a GPR55. 

Rychlý rozpad anandamidu 

Významným faktorem, který snižuje celkovou účinnost anandamidu v těle, je FAAH, enzym zodpovědný za jeho rozklad. Vzhledem k tomu, že anandamid není rozpustný v buněčné šťávě, která se skládá hlavně z vody, musí být „dopraven“ k FAAH transportním proteinem. Rychlý rozpad anandamidu v těle je hlavním důvodem, proč není efektivní podávat jej přímo. Pokud chceme zvýšit jeho hladinu, musíme „zpomalit“ FAAH (jak to dělá například CBD) nebo blokovat transportér (to je hlavní účinek paracetamolu). 

Co se stane při snížení funkce FAAH, lze ilustrovat na příkladu skotského učitelky Jo Cameronové trpící syndromem PFS (pain-free syndrome, tj. „syndrom bezbolestnosti“). Kvůli vrozené mutaci je u ní tento enzym mnohem méně výkonný. V důsledku toho prakticky nepociťuje bolest ani úzkost nebo hněv, ale na druhou stranu má mírné problémy s krátkodobou pamětí.

Vývoj léků, které by účinně zpomalovaly FAAH, je však komplikován tím, že je extrémně obtížné je selektivně zacílit: většina testovaných látek současně blokuje i jiné životně důležité enzymy. To bylo příčinou závažných nežádoucích účinků, a dokonce úmrtí jednoho z dobrovolníků během testování látky BIA 10-2474 v roce 2016. 

Souvislost s pohlavními hormony

Zajímavá je souvislost mezi anandamidem a pohlavními hormony, zejména u žen. Hladina anandamidu v krvi se mění během menstruačního cyklu, přičemž nejvyšší hladina je zaznamenána během ovulace. 

Anandamid pravděpodobně hraje klíčovou roli také v raných fázích těhotenství (uhnízdění embrya) a jeho nedostatek je zkoumán jako možný klinický indikátor neplodnosti. 

Anandamid a některé diagnózy

Změny množství anandamidu byly pozorovány také u některých diagnóz. Zvýšení hladiny anandamidu se děje při cirhóze a jiných jaterních poruchách, snížení při fyzické závislosti například na nikotinu nebo alkoholu. 

Anandamid je zvýšený také u schizofrenie, avšak v tomto případě je to zřejmě způsob, jakým tělo bojuje s touto nemocí (což podle všeho platí i u výše zmíněné cirhózy). To potvrzuje i skutečnost, že více anandamidu v těle mají obvykle pacienti s mírnějšími příznaky a lepší prognózou, zatímco jeho hladina typicky klesá, když se stav zhoršuje. 

Anandamid zpomaluje růst některých bakterií a potlačuje vznik rezistence na antibiotika.

Dále bylo potvrzeno, že anandamid zpomaluje růst některých bakterií, ale co je ještě důležitější, dokáže také snižovat produkci bakteriálních toxinů a potlačovat vznik rezistence na antibiotika.

Synergie

Pojmem entourage effect se dnes nejčastěji označuje synergické působení látek v konopném extraktu. Poprvé byl však tento termín použit k popisu interakce mezi anandamidem a látkami s podobnou strukturou, které samy o sobě nijak nepůsobí na CB receptory, ale mohou přispívat k účinku anandamidu – nejčastěji tím, že zpomalují jeho odbourávání. 

Mezi takové látky patří například palmitoylethanolamid, který se kdysi vyráběl v Československu jako tableta Impulsin. Podobný účinek mají také některé rostlinné látky. Kromě výše zmíněného CBD jsou to i další kanabinoidy jako třeba kanabigerol (CBG) nebo kanabichromen (CBC). V tomto ohledu je též velmi účinný guineensin, alkaloid nacházející se v černém pepři.

Kde ještě? 

Samotný anandamid se nachází například v kakau. Podobné látky jsou zřejmě zodpovědné za imunostimulační účinky třapatkovky nachové (Echinacea purpurea) a analgetický účinek brazilské rostliny jambú neboli plamatky zelné (Acmella oleracea).