V roce 1964 výzkumný tým pod vedením profesora Raphaela Mechoulama z Hebrejské univerzity v Jeruzalémě definitivně potvrdil, že za psychoaktivní účinky konopí je zodpovědný kanabinoid delta-9-THC. Tento objev vedl k dlouhému pátrání po mechanismu, jímž tato molekula v těle působí.
V následujících letech se objevilo několik vysvětlujících hypotéz. Velká část vědců se domnívala, že THC a kanabinoidy obecně jsou díky dobré rozpustnosti v tucích schopné „nasáknout“ do neurálních membrán, čímž ovlivňují nervový přenos (podobně se dnes vysvětluje účinek celkových anestetik, nejedná se však o zcela potvrzenou teorii). Tento předpoklad se později ukázal jako nesprávný.
V roce 1988 byl v mozku savců objeven specifický receptor, na který se THC váže. Dostal název kanabinoidní receptor 1 (CB1), zakrátko k němu přibyl i receptor CB2, přítomný především v imunitní tkáni. Vědci logicky předpokládali, že pokud tělo vytváří tyto receptory, produkuje pravděpodobně také molekuly schopné se na ně vázat, podobně jako je tomu v případě opioidních receptorů a endorfinů.
Anandamid
Existence první takové signální molekuly byla potvrzena v roce 1992. Významný objev uskutečnil na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě vědecký tým, jehož hlavním členem byl také český rodák Lumír Hanuš.
Látky chemicky příbuzné endokanabinoidům (alkylamidy) se nacházejí také v některých rostlinách.
Zajímavým paradoxem je, že v Izraeli, kde je z náboženských důvodů poměrně omezená konzumace vepřového masa, bylo za účelem získání nepatrného množství této látky (0,6 mg) nutné zpracovat 4,5 kilogramu prasečích mozků. Jelikož chemický název N-arachidonoylethanolamin je na běžné používání příliš dlouhý a složitý, objevitelé tuto látku pojmenovali anandamid (ānanda znamená v sanskrtu „vnitřní štěstí“).
2-AG
Molekuly, které kromě schopnosti vázat se na receptory CB1 a CB2 spojuje také podobná chemická struktura, se označují jako endokanabinoidy a do dnešního dne jich bylo objeveno několik. V roce 1995 tým docenta Lumíra Hanuše izoloval ze střeva psa 2-arachidonoylglycerol. Ten naneštěstí triviální název neobdržel, běžně se ale používá zkratka 2-AG.
Přestože se na receptor CB1 váže tento endokanabinoid méně ochotně než anandamid (v mozku je proto 2-AG přítomen ve vyšších množstvích), po navázání způsobuje úplnou aktivaci CB1.
Lumír Hanuš
Tato schopnost zvaná odborně úplný CB1 agonismus je u přírodních látek vzácná, například i THC vyvolává jen částečnou pozitivní odpověď srovnatelnou s anandamidem. Naopak syntetických látek s takovým účinkem dnes známe velké množství, přičemž mnohé z nich jsou zneužívány jako návykové („syntetická marihuana“ typu Spice aj.).
NADA
N-arachidonoyldopamin (NADA) byl objeven v roce 2000 a má slabší schopnost aktivovat receptor CB1 než 2-AG, avšak silnější než anandamid. Ze známých endokanabinoidů má nejvýraznější účinek na receptor TRPV-1.
Ten je též známý jako „kapsaicinový receptor“, jelikož pálivost chilli paprik obsahujících kapsaicin je způsobena jeho aktivací. Jeho znecitlivění vede nejen k potlačení bolesti a zánětu, ale je také cílem pro některé léky na epilepsii.
Kromě přímého působení na receptory ovlivňuje NADA také metabolismus anandamidu, čímž zvyšuje jeho účinek.
Další endokanabinoidy
Týmu docenta Hanuše se dařilo v roce 2001, kdy objevil 2-arachidonoylglycerylether, známý také jako noladinether, případně HU-310, který však nesmíme zaměňovat za syntetické kanabinoidy ze série HU, například HU-210. Na rozdíl od anandamidu nebo 2-AG reaguje s receptory CB1, nikoli CB2.
Významný objev uskutečnil na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě vědecký tým, jehož hlavním členem byl český rodák Lumír Hanuš.
O rok později byla objevena další zajímavá látka – O-arachidonoylethanolamin. Jelikož její účinek na receptor CB1 je opačný než u výše uvedených molekul (funguje jako jeho deaktivátor, tzv. antagonista), dostala název virodhamin, jenž vychází ze sanskrtského virodha, tedy „protiváha“.
Původ endokanabinoidů
Endokanabinoidy se strukturně podobají prostaglandinům, nejdůležitějším prozánětlivým molekulám v organismu. Na principu tlumení tvorby prostaglandinů fungují běžné protizánětlivé léky, například Ibuprofen nebo kyselina acetylsalycilová.
Mají s nimi také společný původ, tělo je tvoří v případě potřeby přeměnou mastných kyselin získaných odštěpením z buněčných membrán. „Hotové“ endokanabinoidy nejsou v těle skladovány, proto je jejich koncentrace v tkáních velmi nízká. Z toho důvodu je jejich izolace mimořádně náročná.
Receptory, enzymy a další
Označení endokanabinoidní systém zahrnuje kromě signálních molekul („pravých“ endokanabinoidů) také všechny typy receptorů, se kterými interagují (vedle CB1 a CB2 sem patří např. receptor TRPV-1 a mnoho dalších), všechny enzymy zprostředkovávající tvorbu či degradaci endokanabinoidů a proteiny zajišťující správný transport signálních molekul.
Raphael Mechoulam
V neposlední řadě k nim patří i takzvané endokanabinoidní analogy – látky, které sice nemají účinek na receptorech CB1 a CB2, avšak díky chemické podobnosti s „pravými“ endokanabinoidy dokážou ovlivnit činnost enzymů a tím zrychlit nebo zpomalit jejich produkci, respektive destrukci.
Funkce endokanabinoidního systému
Tento mimořádně komplexní systém se v organismu zapojuje do velkého množství různých procesů, včetně paměti, tvorby nových neuronů, diferenciace buněk v plodu, zánětlivých procesů, vnímání bolesti, regulace chuti k jídlu, metabolismu, termogeneze, pohyblivosti střev, spánku, regulace stresu a emocí a také vzniku závislosti.
Receptor CB1 je jedním z nejběžnějších receptorů v mozku savců. Molekuly, které s ním interagují, především 2-AG, nejenže regulují spojování neuronů, ale také řídí činnost ne-neuronových buněk nervového systému.
Hlavním úkolem endokanabinoidního systému v organismu je udržení a obnova homeostázy (celkové rovnováhy všech orgánových systémů), u některých diagnóz však jeho abnormální aktivita přispívá k projevům onemocnění, například u Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, roztroušené sklerózy a epilepsie.
Endokanabinoidní systém se v organismu zapojuje do celé řady různých procesů.
Všechny buňky imunitní soustavy jsou schopny syntetizovat, vylučovat i degradovat endokanabinoidy a mají kanabinoidní receptory. Především receptor CB2 je velmi výrazně zastoupen v imunitní tkáni.
V kardiovaskulární soustavě sehrává endokanabinoidní systém roli ve fyziologickém fungování, avšak také v patologii jeho nemocí. Výrazně přispívá ke kontrole krevního tlaku – cévní odpor v krčních tepnách a mozku je řízen primárně aktivací cévního receptoru CB1.
Endokanabinoidní systém je důležitý v regulaci činnosti trávicího systému, především jeho vyprazdňování. Tyto účinky zřejmě hrají roli v regulaci sytosti, hladiny cukru v krvi a příjmu tuků. Jsou také klíčové při regulaci funkce a tvorby nové tukové tkáně.
Hladina anandamidu a 2-AG
V mozkomíšním moku schizofrenních pacientů byly zaznamenány zvýšené hladiny anandamidu. Je otázkou, jak tuto skutečnost správně interpretovat, zdá se však, že jeho přítomnost má v tomto případě účinek vedoucí ke zmírnění symptomů i rozvoje nemoci. Proto se v současné době výzkumy v oblasti moderních antipsychotik zaměřují na látky schopné zvyšovat hladinu anandamidu (zejména utlumením činnosti enzymů, které ho degradují), jako právě například CBD.
Velká část vědců se dlouho mylně domnívala, že THC a kanabinoidy obecně jsou schopné „nasáknout“ do neurálních membrán. Foto: Kosh
Naopak přítomnost vyšší hladiny 2-AG příznaky onemocnění pravděpodobně zhoršuje. Je možné, že právě nerovnováha mezi endokanabinoidy dává odpověď na některé nevyjasněné otázky týkající se vzniku schizofrenie.
Výskyt receptorů v zanícené tkáni
Výzkum chronické neuropatické bolesti na potkanech naznačuje, že v poškozených nervech jsou kanabinoidní receptory zastoupeny více než ve zdravých. Podobně z myšího modelu chronického střevního zánětu vyplývá, že receptory CB1 a CB2 jsou v zanícené tkáni početnější. Proto je důvod se domnívat, že tato skutečnost zvyšuje efektivitu kanabinoidů v terapii těchto diagnóz.
Antibakteriální účinky
Podle studie z roku 2018 mají anandamid a některé endokanabinoidní analogy zajímavou antibakteriální aktivitu in vitro (na buněčných kulturách). Přestože samy o sobě nevykazují silnou baktericidní účinnost, při společné aplikaci s běžnými antibiotiky se jejich účinnost proti bakteriím zvyšovala, a to dokonce i proti rezistentní formě zlatého stafylokoka (MRSA).
Mechanismus jejich účinku zřejmě spočívá ve schopnosti bránit mikrobům v tvorbě takzvaného biofilmu, komplexní struktury, ve které jsou bakteriální buňky propojeny slizovitou hmotou.
Endokanabinoidní systém je důležitý v regulaci činnosti trávicího systému, především jeho vyprazdňování.
Vznik biofilmu je běžný u chronických infekcí, přičemž mnohonásobně zvyšuje odolnost bakterií vůči antibiotikům. Právě proto jsou látky s protibiofilmovým účinkem v současnosti předmětem velkého zájmu. Ve světle tohoto výzkumu je pravděpodobné, že organismus využívá endokanabinoidy také v boji s infekcemi.
Příbuzné látky
Látky chemicky příbuzné endokanabinoidům (alkylamidy) se nacházejí také v některých rostlinách. Mezi nejznámější příklady patří kakao (Theobrama cacao), černý pepř (Piper nigrum), Třapatka nachová (Echinacea purpurea) nebo brazilská rostlina jambo (Acmella oleracea), která se využívá především k léčbě zubních infekcí.
