Panaceum, elixír zdraví, všelék, jenž vyléčí každou nemoc. Farmacie ho hledá od nepaměti. Mnoho kandidátů na titul „král léků“ vzešlo z rostlinné říše. Zatím všichni dopadli stejně: očekávání byla příliš veliká a nepotvrdila se ve vědeckých studiích. To brzy vedlo k poklesu zájmu veřejnosti i vědců a k přechodu na jiné typy sloučenin. Kdo je kandidátem současnosti?
Dá se říct, že po alkaloidech a saponinech (látky podobné steroidům, které se nacházejí třeba v ženšenu) převzaly štafetu kanabinoidy. A mezi nimi je hlavním favoritem kdo jiný než kanabidiol neboli CBD.
Nepsychotropní a dostupný
Existují dva hlavní důvody, proč jsou největší naděje vkládány právě do CBD, a ne jiného kanabinoidu.
Za prvé, kanabidiol není psychotropní, a pokud víme, nemá prakticky žádné vedlejší účinky. Proto je ve většině zemí světa legální.
Za druhé, na rozdíl od naprosté většiny jiných kanabinoidů se v konopí vyskytuje ve významném množství. V tomto ohledu mu kromě THC může konkurovat pouze CBG, ale odrůdy se zvýšeným obsahem tohoto kanabinoidu jsou novinkou teprve posledních pár let.
Jak je možné, že stejná molekula dokáže tlumit epileptické záchvaty, vykazovat protinádorovou aktivitu, pomáhat při infekcích i depresích, regulovat krevní tlak a urychlovat hojení zlomených kostí?
Díky těmto dvěma faktorům neexistují žádné zásadní překážky pro klinický výzkum CBD ani prodej produktů s jeho obsahem. Tvrzení obchodníků jsou přitom často bombastická, vědecké výstupy jsou však mnohem opatrnější.
Na stavech a indikacích, u nichž CBD prokázalo určitou účinnost, je však zarážející nejen jejich počet, ale především rozmanitost. Jak je možné, že stejná molekula dokáže tlumit epileptické záchvaty, vykazovat protinádorovou aktivitu, pomáhat při infekcích i depresích, regulovat krevní tlak a urychlovat hojení zlomených kostí?
Na první pohled to vypadá jako nesmysl a marketingový trik. Je něco takového vůbec možné? Odpověď zní: ano.
Endokanabinoidní systém
Důvodem může být neuvěřitelná složitost a význam endokanabinoidního systému. Skládá se z mnohem více než jen ze dvou všeobecně známých receptorů (CB1, CB2) a jedné signální molekuly (anandamidu), která se na ně váže.
Grafika: Jan Buble
Dosud známe pět receptorů, které patří přímo do tohoto systému, a nejméně čtyři další, které jsou mu velmi blízce příbuzné. „Pravých“ endokanabinoidů, které se vážou na tyto receptory, je známo osm. Za jejich tvorbu a odbourávání jsou zodpovědné nejméně čtyři enzymy. A jelikož endokanabinoidy nejsou rozpustné ve vodě, jejich pohyb mezibuněčnou tekutinou, kterou tvoří převážně voda, umožňuje několik transportních proteinů.
Jak do toho zapadá CBD?
CBD působí v tomto systému na několika místech současně. Podívejme se na to zblízka.
Receptor je proteinová molekula, která má složitou trojrozměrnou strukturu. Pokud se menší molekula vhodného tvaru spojí s určitým místem, zapadne do něj jako klíč do zámku a buď ho „odemkne“ úplně (úplný agonista), trochu (částečný agonista), anebo vůbec, tj. zablokuje ho (antagonista).
Zvláštním případem je, když se přichytí na jiné místo, takříkajíc „zboku“, a způsobí, že se klíč dostane dovnitř buď snadněji, nebo obtížněji. V tomto případě hovoříme o pozitivním nebo negativním alosterickém modifikátoru.
CBD zabraňuje enzymu FAAH, aby rozkládal anandamid. Anandamid je silně protizánětlivý, antipsychotický a navozuje pocit celkové pohody.
Doposud není zcela jisté, která z těchto variant nastane po kontaktu CBD s receptory CB1 a CB2. V případě CB1 se zřejmě jedná o negativní alosterickou modifikaci, díky níž je CBD schopno tlumit nežádoucí psychické účinky THC.
Způsob interakce CBD s receptorem CB2 je ale stále předmětem sporů. V minulosti byl kanabidiol chápán jako úplný aktivátor CB2 a tento mechanismus byl považován za hlavní důvod jeho silného protizánětlivého účinku. Několik studií in vitro však již takový účinek vyvrátilo, obvykle popisují negativní alosterickou nebo dokonce antagonistickou aktivitu.
Receptory GPR
V současné době již víme, že endokanabinoidní systém zahrnuje také receptory GPR18, GPR55 a GPR119. Donedávna se označovaly jako „sirotčí“, protože se nevědělo, jaké látky se na ně vážou.
Dnes víme, že GPR18 je v těle aktivován především endokanabinoidem N-arachidonylglycinem. CBD má však na něj opačný účinek, blokuje ho. Přesná funkce GPR18 není dosud známa, ale zdá se, že hraje klíčovou roli při zánětu.
GPR55 byl nedávno prohlášen za dlouho hledaný CB3, třetí receptor pro anandamid, ale mnoho odborníků se domnívá, že na jeho přejmenování je příliš brzy. Zatím je stále málo prozkoumaný, ale z toho, co víme, je již nyní zřejmý jeho mimořádný význam.
Zdroj: unsplash.com
Právě schopnost blokovat tento receptor se pro účinek CBD zdá být velmi podstatná: předpokládá se, že dokáže regulovat krevní tlak, působit protinádorově a urychlit hojení zlomenin. Je poměrně dobře známo, že interakce CBD s GPR55 je také velmi důležitá pro jeho antiepileptickou a protizánětlivou aktivitu.
Konečně receptor GPR119 byl nalezen zatím pouze ve slinivce břišní a je aktivován endokanabinoidem 2-oleoylglycerolem. Zdá se, že má zásadní význam pro vznik a rozvoj cukrovky. Interakce CBD s tímto receptorem dosud nebyla prozkoumána.
Receptory TRPV
S endokanabinoidním systémem velmi úzce souvisí rovněž receptory TRPV-1. Reagují na určité chemické podněty, jako je kapsaicin z chilli, a také na vysoké teploty. Jejich nesprávné fungování hraje klíčovou roli při epilepsii i dalších záchvatových onemocněních a při chronické bolesti.
Na první pohled se to může zdát zvláštní, ale CBD, stejně jako kapsaicin, tyto receptory plně aktivuje. Při aplikaci kapsaicin zpočátku vyvolává bolestivou reakci, ale po krátké době začne bolest zmírňovat, ostatně proto se používá v hřejivých náplastech i krémech. Zatím neznáme odpověď na otázku, proč CBD také nepálí, když působí podobně. Existují dokonce studie, které naznačují, že současné podávání s CBD snižuje pálení kapsaicinu. Díky interakci s receptory TRPV-1 potlačuje CBD epileptické záchvaty i chronickou bolest.
CBD také aktivuje příbuzné receptory TRPV-2, které nereagují na kapsaicin, ale hrají důležitou roli při epilepsii, kardiovaskulárních onemocněních, diabetu a zánětech.
Receptory PPAR
Mezi další receptory aktivované endokanabinoidy patří PPAR, zejména jejich podtypy alfa a gama. Ty jsou zodpovědné především za řízení metabolismu tuků a cukrů, jejich spalování nebo ukládání.
Na stavech a indikacích, u nichž CBD prokázalo účinnost, je zarážející nejen jejich počet, ale především rozmanitost.
Jejich nedostatečná aktivace je typická pro chronická zánětlivá onemocnění, jako je diabetes nebo Alzheimerova demence, ale také pro některé typy rakoviny. CBD stejně jako ostatní fytokanabinoidy (zejména jejich kyselé formy) je agonistou těchto receptorů.
Ovlivnění jiných receptorů
Endokanabinoidní systém je zodpovědný za udržování harmonického fungování celého organismu. K tomu musí být schopen účinně regulovat všechny chemické dráhy v těle. Jedním z mechanismů, které k tomu využívá, je tvorba takzvaných dimerů receptorů. Zjednodušeně řečeno to znamená, že endokanabinoidní receptor se po aktivaci „přilepí“ na receptor jiného typu, například serotoninový, dopaminový nebo opioidní, a určitým způsobem ho ovlivní. Endokanabinoidy tak působí i na receptory, na které se nevážou.
Kromě této zprostředkované aktivity jsou však rostlinné kanabinoidy obvykle schopny působit přímo na neurochemické subsystémy. Výjimkou není ani CBD, které podobně jako některá moderní antidepresiva působí na serotoninový systém dvěma způsoby.
Za prvé se alostericky váže na receptor 5-HT1A, na nějž se pak snáze váže serotonin. Za druhé blokuje zpětné vychytávání serotoninu, což mu umožňuje působit déle. CBD tak snižuje úzkost a zlepšuje náladu, aniž by působilo příliš tlumivě.
Na opioidních receptorech delta a mí působí CBD jako negativní alosterický modulátor. To znamená, že snižuje jejich schopnost vázat se na endorfin nebo opioidní molekulu. Tento účinek je zřejmě příčinou terapeutického úspěchu CBD při léčbě závislostí. Existují důkazy, že CBD může částečně aktivovat dopaminový receptor D2, což by mohlo hrát roli v jeho antipsychotickém působení.
Interakce s enzymy
Zdá se však, že nejdůležitější složka komplexního účinku CBD nespočívá v jeho interakci s receptory, ale s enzymy. Enzym je stejně jako receptor bílkovinná molekula se složitou strukturou, která se může napojovat na vhodně tvarované menší molekuly. Enzymy mohou tyto molekuly spojovat (syntázy), rozkládat (lyázy) nebo různými způsoby měnit jejich strukturu (např. aminázy, oxidázy a další). Některé látky pak mohou aktivitu enzymů zrychlit, zpomalit, případně úplně zastavit. K takovým látkám patří i CBD.
Nejdůležitějším enzymem, s nímž CBD interaguje, je FAAH (hydroláza amidů mastných kyselin). Jeho hlavní úlohou je rozkládat nejznámější endokanabinoid – anandamid.
Konopí z lékárny s vyrovnaným poměrem CBD a THC.
Pokud je aktivita FAAH inhibována neboli blokována (například s pomocí CBD), hladina anandamidu se zvyšuje. Anandamid je silně protizánětlivý, antipsychotický, navozuje pocit celkové pohody, a navíc má silné antimikrobiální účinky.
Není divu, že se farmaceuti rychle po objevu funkce FAAH pokusili připravit syntetické léky, které by jeho aktivitu inhibovaly. Ukázalo se však, že je to poměrně riskantní, například v roce 2016 klinický experiment s přípravkem BIA 10-2474 ohrozil na životě pět dobrovolníků a vedl k úmrtí jednoho z nich. Problémem byla pravděpodobně nízká selektivita pro FAAH, jinými slovy se daný přípravek vázal i na mnoho dalších důležitých enzymů.
Transport s pomocí proteinů
Jak bylo uvedeno výše, transportní proteiny jsou zodpovědné za přenos endokanabinoidů prostředím složeným převážně z vody, v níž nejsou rozpustné. To je důležité zejména proto, aby si našly cestu k enzymu, který je rozkládá (např. FAAH).
CBD působí i na serotoninový systém a díky tomu snižuje úzkost a zlepšuje náladu, aniž by působilo příliš tlumivě.
Snížení aktivity transportních proteinů tedy vede ke zpomalení degradace endokanabinoidů, zejména anandamidu. Teprve relativně nedávno bylo potvrzeno, že takto působí i jedno z nejpoužívanějších analgetik na světě, paracetamol. Podobná aktivita byla popsána i u CBD.
Výjimečná role CBD a THC
Některé známé mechanismy účinku CBD (např. aktivace receptorů TRPA-1 a TRPA-8) nebyly do tohoto textu zahrnuty a mnohé další budou nepochybně teprve objeveny. Již nyní však můžeme říci, že jen velmi malý počet látek má tak mimořádně komplexní a složitou interakci s organismem.
Je tedy CBD mýtickým všelékem? Ne. Má však v klinické praxi své místo? Zcela určitě ano. Některé indikace však vyžadují radikálnější zásah do endokanabinoidního systému a ze známých látek je toho schopno pouze THC. CBD má pro medicínu největší hodnotu, pokud se může podávat společně s THC a dalšími kanabinoidy. Něco takového je však možné pouze ve společnosti, která si více cení zdraví svých občanů než ideologických nesmyslů.
