Kanabinoidní receptory skupiny GPR

V minulých článcích této série jsme se věnovali nejznámějším receptorům endokanabinoidní soustavy, teda CB₁ a CB₂. Existuje ale i několik dalších, které jsou klíčové nejen pro vysvětlení některých účinků kanabinoidů, ale i pro fungování endokanabinoidní soustavy, a tedy organismu jako takového. V tomto textu si je představíme blíže.

CB₁ i CB₂ patří mezi receptory spojené s G proteinem. Rovněž se jim říká metabotropní, neboť jejich aktivace vede k regulaci metabolismu neboli látkové přeměny v buňkách. Jsou největší skupinou receptorů nacházejících se na buněčné membráně. V současnosti je jich známo zhruba 800, z toho více než 400 umožňuje fungování čichu. 

Sirotci

Nejeden z nich byl původně objeven jako takzvaný sirotčí. To znamená, že v době objevu nebylo možné k receptoru přiřadit žádnou látku produkovanou samotným organismem, která by mohla s receptorem interagovat. V takovém případě jsou obvykle označeny zkratkou GPR (G protein receptor), za kterou následuje číslo označující pořadí, v jakém byly objeveny.

Na receptor GPR55 se vážou oba hlavní endokanabinoidy, proto se mu někdy neoficiálně říká CB₃. 

Pokud by neexistovala přírodní látka schopná tyto receptory ovlivňovat (tzv. endogenní ligand), jejich existence by neměla smysl. Objev těchto molekul je proto vždy jen otázkou času, i když mezi popisem receptoru a potvrzením jeho ligandu mohou uplynout desítky let. Relativně nedávno se u tří sirotčích receptorů podařilo prokázat, že jsou součástí endokanabinoidní soustavy. Jedná se o GPR18, GPR55 a GPR119. 

Abnormální kanabidiol aneb abn-CBD

Při odhalení jejich funkce sehrála klíčovou roli zejména jedna molekula: abn-CBD neboli abnormální kanabidiol. Jedná se o látku, která se v přírodě nevyskytuje, ale někdy je přítomna v synteticky vyráběném CBD jako nečistota. Její struktura je velmi podobná „normálnímu“ CBD, ale má odlišné geometrické uspořádání molekul. 

Tato zdánlivě malá změna má za důsledek to, že abn-CBD ztratilo prakticky všechny z mnoha účinků CBD. Jeden však naopak získalo – významnou schopnost rozšiřovat cévy a tím snižovat krevní tlak, a to ve větší míře, než bylo popsáno u jakéhokoli přírodního kanabinoidu. Od konce sedmdesátých let, kdy byl tento účinek poprvé pozorován, se vědci snaží vysvětlit jeho mechanismus. Po objevu receptorů CB₁ a CB₂ bylo zřejmé, že ani jeden z nich není za tento účinek zodpovědný.

Receptor GPR55

O něco později, v roce 1999, byl popsán receptor GPR55, který rychle upoutal pozornost vědců díky své strukturální podobnosti s receptory CB₁ a CB₂. Ačkoli je výrazně menší než oba tyto receptory, stále je jejich nejbližším známým „příbuzným“. Navíc se na něj vážou dva hlavní endokanabinoidy, anandamid a 2-AG, proto se mu někdy říká  CB₃, ačkoli tento název není oficiální. 

Jelikož se zdálo pravděpodobné, že právě GPR55 by mohl být zodpovědný za účinek abn-CBD, farmaceutické společnosti Glaxo Smith Kline a Astra Zeneca investovaly značné prostředky do jeho výzkumu.

Byly přesvědčené, že by na něj mohly zacílit novou generaci antihypertenziv. Vývoj těchto léků se nakonec ukázal být slepou uličkou: v experimentech na myších, které byly geneticky upraveny tak, aby nebyly schopny produkovat receptor GPR55, abn-CBD snižoval krevní tlak s prakticky nezměněnou účinností. 

Výzkum GPR55 nicméně pokračuje a dnes už víme, že hraje důležitou roli (podobně jako CB₁ a CB₂) nejen při zánětech, bolesti a vzniku rakoviny, ale také při regulaci tvorby kostní hmoty. Ze známých konopných kanabinoidů jej dokáže plně aktivovat pouze delta-9-THC. 

V roce 2007 bylo potvrzeno, že 2-lysofosfatidylinositol (LPI), látka strukturně podobná pravým endokanabinoidům, výrazně působí na GPR55, nikoli však už na jiné receptory (je to tedy takzvaný selektivní agonista). 

Receptor GPR18

Záhadu účinku abn-CBD nakonec vyřešil jiný, dříve objevený (1997) sirotčí receptor: GPR18. Podobně jako CB₂ se vyskytuje hlavně na povrchu buněk imunitního systému a je významně zastoupen například ve tkáni sleziny. 

Delta-9 THC jej dokáže aktivovat úplně, zatímco CBD jen částečně. Je pravděpodobně klíčový pro schopnost těchto kanabinoidů snižovat nitrooční tlak, stejně jako pro jejich účinnost při léčbě endometriózy. V těle je přirozeně aktivován především N-arachidonoylglycinem (NAGly), který vzniká při rozkladu anandamidu. 

Receptor GPR119

Receptor GPR119 se nachází hlavně ve slinivce břišní, konkrétně v β buňkách Langerhansových ostrůvků, které jsou zodpovědné za produkci inzulinu. V pokusech na zvířatech bylo pozorováno, že aktivace GPR119 vede ke snížení příjmu potravy a tělesné hmotnosti. 

Tento receptor je v současné době zkoumán jako slibný cíl pro novou generaci léků na diabetes typu 2. Jeho přesná fyziologická funkce však zatím není známa. Důvodem je to, že i myši, které nejsou schopny ho produkovat, mají obvykle normální hladinu glukózy v krvi. 

Receptor GPR119 sehrává klíčovou úlohu v komunikaci mezi trávicí soustavou savců a bakteriemi, které v ní žijí.

Kromě slinivky břišní je GPR119 významně zastoupen také ve střevní sliznici. Teprve nedávno bylo objeveno, že symbiotické bakterie dokážou produkovat látky podobné endokanabinoidům. Navíc prostřednictvím GPR119 dokáží ovlivňovat produkci hormonů, jako je inzulin a inkretin. Zdá se tedy, že tento receptor sehrává klíčovou úlohu v komunikaci mezi trávicí soustavou savců a bakteriemi, které v ní žijí.

V těle je aktivován zejména oleoylethanolamidem (OEA) a oleoylfosfatidylcholinem (LPC). Ty se prakticky vůbec nevážou na receptor CB₁ ani CB₂. Proto se obvykle neoznačují jako pravé endokanabinoidy, ale jako endokanabinoidní analogy. Skrze aktivaci GPR119 vyvolává OEA pocit sytosti. V současné době neexistují žádné důkazy o tom, že by kanabinoidy z konopí byly schopné s tímto receptorem interagovat.

V příštím čísle si povíme o zbylých receptorech skupin TPR a PPAR. Endokanabinoidní soustavě zdar!

Autor je farmaceut.

Martin Helcman

Slovenský farmaceut, který vystudoval a pracuje v Brně. V roce 2020 obhájil rigorózní práci na téma obsahových látek v konopí. Pracuje jako lékárník a pedagog, který se vždy rád podělí o své bohaté vědomosti.