Kanabinoidní receptory skupin TRP a PPAR

V minulých vydáních jsme se zevrubně věnovali nejprve známějším receptorům endokanabinoidní soustavy, konkrétně CB₁ a CB₂, a poté méně známým receptorům skupiny GPR, které se nacházejí například na povrchu buněk imunitního systému, ve tkáni sleziny, ve slinivce břišní, ve střevní sliznici i jinde. Tentokrát přesuneme pozornost ke klíčovým systémům termoregulace a metabolismu.

Jednou z nejdůležitějších funkcí endokanabinoidní soustavy je regulace tělesné teploty. Při plnění tohoto nelehkého úkolu spoléhá především na skupinu receptorů známých jako TRP neboli transient receptor potential channels, což by se dalo přibližně a poněkud krkolomně přeložit jako kanály pro přechodný receptorový potenciál. 

Regulace tělesné teploty: TRP receptory

Tyto buněčné proteiny se výrazně liší od všech receptorů, které jsme dosud popsali. Na rozdíl od GPR nemají přímý vliv na buněčný metabolismus: jsou to doslova kanály, které se mohou otevírat nebo zavírat.

Objev kapsaicinového receptoru TRPV1 byl v roce 2021 odměněn Nobelovou cenou za fyziologii.

Když se otevřou, do buňky začnou proudit elektricky nabité částice, například ionty vápníku. V neuronech to způsobuje zrychlení přenosu nervových impulsů, ve svalových buňkách to vyvolává kontrakci, u bílých krvinek to funguje jako signál pro aktivitu a tak podobně. 

Kanály TRP lze rozdělit do několika typů. Podrobněji si představíme TRPV1 a TRPV2 – hlavní receptory tepla – a TRPM8 – receptor chladu.

Receptor TRPV1

Receptor TRPV1 je známější jako kapsaicinový, protože je zodpovědný za zprostředkování pálivosti kapsaicinu (aktivní složky chilli papriček). Kromě toho reaguje na teploty mezi 43 a 52 °C, na nízké pH (tj. kyseliny) i na některé další chemické látky, jako je třeba allyl-isothiokyanát, který je zodpovědný za pálivou chuť křenu a wasabi. 

Receptor TRPV1 objeven v roce 1997 a zásadní význam tohoto objevu pro pochopení několika procesů v těle byl v roce 2021 odměněn Nobelovou cenou za fyziologii. TRPV1 se nachází především v nervových a imunitních buňkách, přičemž nejvyšší koncentraci má v myenterickém plexu, síti neuronů v břišní stěně, která je zodpovědná za regulaci funkce střev.

Dnes víme, že změny v počtu a citlivosti těchto receptorů hrají důležitou roli při autoimunitních onemocněních, epilepsii, rakovině, ale i při zánětech a chronické bolesti obecně. Během zánětlivých procesů se jejich citlivost výrazně zvyšuje, částečně kvůli kyselému prostředí, které se vytváří v zanícené tkáni. Naopak dlouhodobá chemická aktivace (např. pomocí kapsaicinové náplasti) vede k desenzibilizaci, tedy ke ztrátě citlivosti. 

Z endokanabinoidů je TRPV1 obzvláště citlivý na anandamid. Pokud jde o látky obsažené v konopí, schopnost aktivovat TRPV1 je klíčová pro některé klinické účinky CBD, například jeho antiepileptické a protizánětlivé účinky. Ve skutečnosti je tento receptor pro účinky CBD a dalších kanabinoidů, jako jsou CBG, CBDV a THCV, minimálně stejně důležitý jako receptory CB₁ a CB₂. 

Receptor TRPV2 

Na rozdíl od TRPV1 nereaguje receptor TRPV2 na kapsaicin, aktivuje se teplotami nad 52 °C. Takové teploty jsou dostatečné k tomu, aby způsobily nevratné poškození většiny buněk. Aby se zabránilo jejich nekontrolované destrukci, která bývá spojená s únikem buněčného obsahu do okolní oblasti a následnou řetězovou reakcí odumírání velkých oblastí tkáně, spouští TRPV2 po aktivaci proces zvaný programovaná buněčná smrt, též známý jako apoptóza. Zajímavé (a poněkud kontraintuitivní) je, že vyšší zastoupení těchto receptorů v nádorové tkáni znamená pro pacienta špatnou prognózu, protože takové nádory jsou obvykle odolnější vůči léčbě. 

Receptory PPARα aktivuje PEA, s nímž se dnes setkáváme v doplňcích stravy určených proti chronické bolesti a zánětům.

Nejvyšší koncentraci má TRPV2 v plicích a srdečním svalu (až desetkrát více než ve kosterních svalech), ale nachází se také v mnoha dalších tkáních. V těle má mnoho různých funkcí, mimo jiné je kriticky důležitý pro regulaci hladiny glukózy v krvi. Aktivují ho oba hlavní endokanabinoidy, anandamid a 2-AG, a většina známých majoritních fytokanabinoidů, a to jak v kyselé, tak v neutrální formě. 

Receptor TRPM8 

Receptor TRPM8 působí jako protiváha receptoru TRPV1 – reaguje na teploty pod 20 °C, tj. teploty pod dolní hranicí optimální teploty pro funkci buněk. Zatímco u TRPV1 kyselé prostředí zvyšuje citlivost, u TRPM8 ji naopak snižuje, čímž se zánětlivá tkáň stává méně citlivá na chlad. 

TRPM8 je rovněž známý jako „mentolový“ receptor, ale aktivuje ho i několik látek s podobnou strukturou, takzvané monoterpenoidy. Některé z nich, jako například linalool a geraniol, jsou běžnými složkami esenciálního oleje z konopí. Konopný extrakt má však na tento receptor spíše tlumivý účinek – blokuje jej například beta-karyofylen, který je také často přítomen v konopné silici, stejně jako většina kyselých a neutrálních hlavních kanabinoidů. Podobně i endokanabinoidy, zejména anandamid, tento receptor obvykle deaktivují.

Skupina PPAR

Poslední skupinou receptorů úzce souvisejících s endokanabinoidní soustavou, kterou tu představíme, jsou PPAR. Vysvětlení významu této zkratky je poměrně složité a pro tento text nepodstatné, nicméně důležité je, že tyto receptory se nacházejí v buněčném jádru a po aktivaci dokážou změnit to, která část DNA bude „čtena“. Jinými slovy, podle kterého úseku začne buňka syntetizovat proteiny. 

To má nejvýznamnější dopad na metabolismus glukózy (PPARγ) a tuků (PPARα), takže není překvapivé, že tyto receptory jsou velmi častým cílem léků na diabetes typu 2 (glitazony) a dyslipidemii (fibráty). Když se tyto dvě poruchy vyskytují současně s obezitou a vysokým krevním tlakem, hovoříme o takzvaném metabolickém syndromu, pravděpodobně nejčastějším „civilizačním“ onemocnění. Regulace metabolismu a příjmu potravy je jedním z hlavních úkolů endokanabinoidní soustavy a metabolický syndrom úzce souvisí s jeho nesprávnou funkcí. 

Receptor PPARα

Většina receptorů PPARα se nachází v játrech a jsou aktivovány především oleoylethanolamidem (OEA, zmíněným v souvislosti s receptorem GPR-119), který kromě navození pocitu sytosti způsobuje zvýšení metabolismu tuků a také vyšší citlivost na inzulin, čímž snižuje hladinu glukózy v krvi.

Při regulaci tělesné teploty hrají důležitou roli receptory skupiny TRP.

Zajímavou látkou produkovanou přirozeně v těle, která je schopná aktivovat PPARα, je palmitoylethanolamin (PEA). Podobně jako OEA není považován za skutečný endokanabinoid, protože neinteraguje s CB₁ ani CB₂, ale strukturně je velmi blízce příbuzný anandamidu. PEA je známý mnohem déle než endokanabinoidy, byl objeven již ve třicátých letech 20. století. V sedmdesátých letech se dokonce vyráběl v Československu ve formě tablet Impulsin, které sloužily jako prevence komplikací při chřipce. V současné době se s touto látkou setkáváme v mnoha doplňcích stravy určených proti chronické bolesti a zánětům. Probíhající klinické studie naznačují účinnost PEA v dostatečných dávkách, které se při perorálním podání pohybují od stovek miligramů do gramů a mají dobrý bezpečnostní profil. 

Ačkoli důkazy ještě nejsou zcela přesvědčivé, je pravděpodobné, že PPARα aktivuje také anandamid, stejně jako jiné pravé endokanabinoidy. Podobná aktivita byla pozorována také u delta-9-THC. Kromě anandamidu a syntetických kanabinoidů (např. kyseliny ajulemové) byla schopnost aktivovat PPARγ, který je přítomen hlavně v tukové tkáni, experimentálně potvrzena i u různých přírodních kanabinoidů, například CBD, THCV a CBG.

(…)

Autor je farmaceut

Celý zajímavý článek / rozhovor najdete v novém vydání magazínu Konopí č. 36, které je od 11. prosince v prodeji po celé ČR i s náhodným semínkem od Humboldt Seed Company a F1 semínkem od Royal Queen Seeds (1 kousek z trojice Hyperion, Milky Way anebo Titan), případně si ho můžete výhodně předplatit.

Martin Helcman

Slovenský farmaceut, který vystudoval a pracuje v Brně. V roce 2020 obhájil rigorózní práci na téma obsahových látek v konopí. Pracuje jako lékárník a pedagog, který se vždy rád podělí o své bohaté vědomosti.