Profesor Raphael Mechoulam. Žádné jméno se nezapsalo tak hluboko do historie výzkumu konopných látek. V tomto směru se proslavil hned několikrát, a to jednak jako objevitel, ale i jako mentor a vizionář, který ke konopné vědě přivedl tisíce mladých vědců. Jaký odkaz nám zanechal tento výjimečný člověk, mezi svými studenty známý jako Rafi?
Narodil se roku 1930 v Sofii v zámožné židovské rodině. Příchod druhé světové války a nově přijaté antisemitské zákony situaci Mechoulamovy rodiny radikálně změnily. Rafiho otec, ředitel místní nemocnice, byl odvlečen do koncentračního tábora, odkud se naštěstí vrátil živý. Mladý Raphael zpočátku studoval v rámci experimentálního programu pro talentované děti, které vynikaly v chemii.
Přes hmyz až ke konopí
V roce 1944 byl Mechoulam přeřazen na vojensky zaměřený kurz chemického inženýrství, kde nebyl spokojený. Teprve po emigraci celé rodiny do Izraele v roce 1949 se konečně dostal k praktické chemii, která ho zajímala: pomáhal izraelské armádě vyvíjet insekticidy.
Vysokoškolský titul z chemie získal v roce 1952 na Hebrejské univerzitě. Tato škola se stala jeho skutečnou alma mater, kde strávil většinu své univerzitní kariéry. Nejprve se zde jako doktorand zabýval chemií steroidů, po získání doktorátu odjel na stipendium do New Yorku. V letech 1960 až 1965 pracoval ve Weizmannově institutu v izraelském Rehovotu, kde se poprvé začal zabývat složkami obsaženými v konopí. Po návratu na Hebrejskou univerzitu se ve svých 45 letech stal profesorem a o čtyři roky později rektorem.
Kdo vlastně objevil THC?
Mechoulamovým nejznámějším počinem je objev THC. Alespoň tak se to často uvádí, zejména v méně odborné literatuře (např. na Wikipedii). Tuto vágní formulaci je však třeba uvést na pravou míru. V době, kdy Rafi s výzkumem konopí teprve začínal, byl už tetrahydrokanabinol vědcům znám (dokonce pod tímto názvem), byl popsán jeho chemický vzorec a při testech na krysách byla prokázána jeho psychoaktivita. Již v roce 1940 jej objevil americký chemik profesor Roger Adams. V čem tedy spočívá Mechoulamův přínos a proč je objev THC často přisuzován jemu?
Pod Mechoulamovým vedením bylo na půdě Hebrejské univerzity syntetizováno několik stovek polosyntetických analogů THC a CBD.
Adams, který mohl pracovat pouze s extrakty z málo omamných odrůd Cannabis sativa, dokázal z těchto rostlin izolovat pouze CBD, zřejmě především proto, že THC se v nich nacházelo jen v minimálním množství. Se získaným CBD však dále experimentoval v laboratoři a připravoval z něj různé příbuzné sloučeniny, mezi jinými i THC. Ačkoli vyslovil hypotézu, že tento kanabinoid je zodpovědný za psychoaktivitu konopí, stále ho nedokázal extrahovat přímo z rostliny, a proto neměl pro toto tvrzení žádné důkazy.
Teprve Mechoulam dokázal potvrdit psychoaktivní účinky molekuly, která je v konopí nepochybně přítomná. To ověřil nejprve na opicích, u nichž byl sedativní účinek zřejmý, ale později také na lidech, a to dosti kuriózním způsobem. Uspořádal večírek a jeho žena Dalia pro tuto příležitost upekla speciální buchtu. Polovina hostů (z nichž nikdo neměl s užíváním konopí zkušenost) dostala v buchtě rovněž malou dávku THC.
Hašiš nesvázaný předpisy
Aniž bych chtěl jakkoli snižovat epochální význam tohoto objevu, musím zdůraznit, že Rafi měl oproti Adamsovi velkou výhodu. Pro svůj výzkum získal přímo od izraelské policie skutečně luxusní materiál: asi pět kilogramů kvalitního libanonského hašiše. Jak uvádí sám Mechoulam ve skvělém životopisném dokumentu The Scientist (Vědec), vzhledem k tomu, že v té době nezískal povolení od ministerstva zdravotnictví, jednalo se v podstatě o nelegální transakci a trestný čin.
Z dnešního pohledu je také neuvěřitelné, že zmíněných pět kilogramů hašiše převezl z policejní stanice do své laboratoře autobusem městské hromadné dopravy. Materiál, který mimochodem neměli uzamčený v trezoru, ale jen tak uložený ve volně dostupné skříni v laboratoři, následně spolu s kolegou Gaonim zpracovali pomocí sloupcové chromatografie. Kromě THC z něj poprvé izolovali několik dalších kanabinoidů, jako třeba kanabigerol (CBG) a kanabichromen (CBC).
S jistou dávkou nadsázky lze prohlásit, že právě díky tomuto kontrabandu, původně zřejmě určenému pro evropský černý trh, Rafi dospěl ke svému nejslavnějšímu výroku: „Konopí je rostlina tisíce a jedné molekuly.“
Popis chemické struktury THC
Kromě toho, že Mechoulam jako první THC z konopí přímo izoloval, byl také průkopníkem v popisu detailů jeho chemické struktury.
Jak je známo, THC se vyskytuje v několika variantách. Chemický název tetrahydrokanabinol v podstatě popisuje kanabinol (CBN) se čtyřmi přidanými vodíky. Toto označení lze použít pro látku, která má tyto vodíky přidané k jakékoli dvojné vazbě (v chemickém vzorci zapsané jako dvojitá čára). A protože kanabinol má celkem šest dvojných vazeb, existuje šest způsobů, jak z něj lze vyrobit THC.
Mechoulam a jeho tým jako první dokázali, že forma bez dvojné vazby za devátým uhlíkem (delta-9) je mnohem aktivnější než ostatní. Zároveň potvrdil, že právě tento typ THC je v konopí zastoupen nejhojněji. Popsal také absolutní konfiguraci jeho molekuly.
Zjednodušeně řečeno, pokud byste měli chemickou „stavebnici“, tedy model, kde kuličky představují shluky atomů (tzv. funkční skupiny) a tyčinky představují vazby mezi nimi, a sestavili byste z nich delta-9-THC, tak i kdybyste postupovali přesně podle dvourozměrného návodu, tj. chemického vzorce (typ, počet a relativní poloha všech dílků), stále byste měli několik trojrozměrných geometrických možností, jak tuto strukturu sestavit. Některé tyčinky by mohly směřovat dopředu nebo dozadu (respektive doleva nebo doprava). Rafiho tým tedy jako první přesně určil nejen to, jaké díly a v jakém pořadí se mají poskládat, ale také to, jak přesně vypadá molekula delta-9-THC v trojrozměrné projekci.
Zámek a klíč
Dnes už víme, že interakce endokanabinoidního receptoru a kanabinoidní látky funguje podobně jako zámek a klíč. Z tohoto důvodu může tato zdánlivě malá geometrická změna zcela zásadně ovlivnit biologickou aktivitu molekuly.
Jelikož i většina enzymů, které pomáhají s produkcí účinných látek v rostlině, má geometricky specifickou strukturu, z mnoha možností pro produkci si rostlina obvykle „vybere“ pouze jednu variantu. Při chemické syntéze v laboratoři, kde se působení enzymů běžně nevyužívá, však mohou být a obvykle také jsou vyrobeny prakticky všechny tyto varianty, a to v různém poměru.
Kmotr syntetických kanabinoidů
Z dnešního pohledu je zcela zásadní Mechoulamova práce na laboratorní syntéze kanabinoidů. Se svým týmem vymyslel a optimalizoval postupy přípravy molekul, které se přirozeně vyskytují v konopí. A to jak v množství významném (delta-9-THC, CBD), tak i v zanedbatelném (např. delta-8-THC, HHC, CBC, v té době také CBG). Díky tomu mohl farmakologický výzkum těchto látek probíhat bez nutnosti nákladné a zdlouhavé izolace z rostlinného materiálu, i když ne vždy to bylo možné.
Výzkum endokanabinoidů by mohl stát na počátku revoluce v neurofarmakologii.
Rafiho lze také označit za „kmotra syntetických kanabinoidů“. Jakkoli může tato přezdívka znít v kontextu dnešních poznatků o jejich škodlivosti kontroverzně či dokonce pejorativně, výzkum jeho týmu v této oblasti patří k dosud klinicky „nedoceněným pokladům farmacie“, což je mimochodem druhý nejznámější přívlastek, který Rafi konopí přisoudil. Pod jeho vedením bylo na půdě Hebrejské univerzity syntetizováno několik stovek polosyntetických analogů THC a CBD, které nesou stejné iniciály (HU) a pořadové číslo. Tímto způsobem byly mimo jiné připraveny HU-221 (derivát THC, který se zkoumá pro svůj potenciál v terapii Alzheimerovy choroby) a HU-331 (hydroxychinon CBD s významnými protinádorovými účinky).
Objev receptoru
Práce Mechoulamova týmu vedla k tomuto předpokladu: pokud je prokázáno, která molekula v konopí způsobuje psychoaktivitu, na jaký receptor v těle se tato látka váže? Hledání trvalo poměrně dlouho, až se v roce 1988 konečně zadařilo. Na Severokarolínské univerzitě – a to jak jinak než za použití delta-9-THC z Izraele – objevila profesorka Allyn Howlettová a její doktorand William A. Devane první kanabinoidní receptor, CB1. Krátce po objevu se ukázal jeho nečekaný význam: je to nejrozšířenější receptor v mozku člověka, respektive všech savců.
Členové Rafiho týmu správně předpokládali, že CB1 neprodukujeme v tak hojné míře jen proto, aby nám zprostředkoval stavy vyvolané požitím konopí. Pustili se tedy do hledání endokanabinoidů čili aktivátorů tohoto receptoru, který v našem organismu vzniká za fyziologických podmínek. V roce 1992 izolovali z prasečího mozku první takovou látku a nazvali ji anandamid. Kromě profesora Mechoulama byli vedoucími členy tohoto výzkumu zejména český rodák Lumír Hanuš a již zmíněný William Devane (de facto objevitel této sloučeniny a autor jejího názvu).
Paš(er)áci vědci
Hebrejská univerzita byla dlouho jedinou institucí, která byla schopna izolovat větší (tj. gramová) množství kanabinoidů. Z toho důvodu všechny první experimenty zkoumající jejich biologickou aktivitu, ačkoli byly prováděny v jiných zemích, pracovaly se vzorky připravenými Mechoulamovým týmem. Dobrým příkladem je první studie antiepileptické aktivity CBD, která proběhla v roce 1981 v Brazílii.
Poněkud bizarní je příběh o tom, jak se první izolované delta-9-THC dostalo do Spojených států. Počátkem šedesátých let Mechoulam požádal o grant americký Ústav pro duševní zdraví, ale byl odmítnut s tím, že konopí jako výzkumné téma postrádá smysl. O rok později mu zavolal hlavní farmakolog téhož ústavu a zeptal se, zda by jim byl ochoten poskytnout trochu toho THC. Po dotazu, co se změnilo, se dozvěděl, že jeden vysoce postavený politik přistihl svého syna při hulení a jako znepokojený rodič chce vědět více o omamném účinku konopí.
Protože Rafi souhlasil, zmíněný farmakolog přijel do Izraele, vzal si asi deset gramů delta-9-THC, což v té době představovalo prakticky veškerou světovou zásobu této molekuly v čistém stavu, a v podstatě bez jakéhokoli povolení ho propašoval do USA.
Entourage
Za řadu zásadních poznatků o fungování endokanabinoidního systému dnes vděčíme právě Mechoulamovu týmu z Hebrejské univerzity. Kromě toho, že objevili několik dalších endokanabinoidů, u savců zjistili také přítomnost strukturně podobných molekul, které však nemají přímý vliv na receptory CB. Nazvali je endokanabinoidní analogy.
Rafiho doktorand Shimon Ben-Shabat zde jako první navrhl, že hlavní úlohou těchto jinak neúčinných látek je modulovat účinek „pravých“ endokanabinoidů, a tuto interakci nazval entourage (z francouzského výrazu pro „doprovod“). Dnes se tento termín používá jinak, označuje se jím vliv nepsychotropních složek konopí (např. terpenoidů) na účinek kanabinoidů.
Budoucnost výzkumu
V roce 2012 vystoupil tehdy 81letý profesor Mechoulam v německém Freiburgu před davem shromážděným na jeho počest. Jednalo se o oslavu 50. výročí od doby, kdy se začal věnovat výzkumu konopí, což se podle mnohých nadšenců shoduje s počátkem veškerého moderního bádání v oblasti konopí.
Pro svůj výzkum získal přímo od izraelské policie skutečně luxusní materiál: asi pět kilogramů kvalitního
libanonského hašiše.
Publikum tvořili převážně členové ICRS, Mezinárodní společnosti pro výzkum kanabinoidů, kterou Rafi spoluzakládal. Ve svém projevu mimo jiné vyjmenoval tři témata, která jsou podle něj pro budoucí výzkum konopí nejdůležitější: CBD, receptor CB2 či látky schopné jej ovlivňovat, a především endokanabinoidy a jejich analogy.
Jak velmi správně podotkl, je šokující, že za více než třicet let od objevu anandamidu nebyla provedena jediná klinická studie zkoumající vliv jakéhokoli endokanabinoidu na člověka. Vyjádřil také svůj názor, že právě obrovská variabilita ve složení těchto látek by mohla představovat chemickou podstatu povahových rozdílů mezi jednotlivými lidmi. Výzkum endokanabinoidů by proto mohl stát na počátku revoluce v neurofarmakologii.
Zda se tak stane, je dodnes ve hvězdách, ale bez ohledu na to, zda se jeho teorie v tomto ohledu ukáže jako pravdivá, je jisté, že Raphael Mechoulam byl skutečnou hvězdou nejen výzkumu konopí, ale i vědy jako takové.
Zajímá vás více? Magazín Konopí je k dostání v novinových stáncích a trafikách po celé republice. Lze si ho i výhodně předplatit.
Starší čísla stejně jako to aktuální si můžete v tištěné i elektronické podobě objednat na webu send.cz.
