Receptor CB1: Co to je a jak funguje?

To, že kanabinoidy působí na receptory endokanabinoidního systému, ví každý, kdo se zajímá o konopí. Stejně tak je nám známo, že psychoaktivita THC je způsobena jeho interakcí s receptorem CB₁. Mnohem méně lidí však těmto zdánlivě jednoduchým větám skutečně rozumí a ví, co si má pod „účinkem na receptor“ představit. Co přesně je receptor CB₁, co znamená, když ho nějaká látka aktivuje, a co se pak v organismu děje? Abychom na to mohli odpovědět, musíme začít od základů. 

Stejně jako mnoho jiných struktur v buňce jsou i receptory tvořeny molekulami bílkovin. Ty se skládají z aminokyselin, obvykle z dvaceti nejběžnějších, takzvaných proteinogenních. V jedné molekule se mohou spojovat desítky až desítky tisíc těchto jednotek. Konkrétně část receptoru CB₁ prostupující buněčnou membránou se skládá ze sedmi proteinových řetězců (tzv. domén), z nichž každý obsahuje asi třicet aminokyselin, takže celkově jde o relativně malý protein. Receptory se mohou nacházet buď uvnitř buňky, nebo na jejím povrchu. CB₁ patří do druhé skupiny, všech jeho sedm domén prochází buněčnou membránou. 

Receptor CB₁ je nejrozšířenější na povrchu neuronů, v mozku patří k nejběžnějším receptorům vůbec.

Obecně je princip funkce receptoru založen na tom, že pokud se na něj v určitém místě naváže jiná molekula vhodného tvaru (tzv. ligand), dojde ke změně jeho geometrického uspořádání, což spustí řetězovou reakci (tzv. kaskádu), na jejímž konci je určitá změna ve fungování buňky. Je důležité si uvědomit, že v těle je receptor obklopen tekutinou, ve které získává složitou 3D strukturu, často složenou ze šroubovic (jako v případě receptoru CB₁) nebo v případě větších molekul z uzlů. 

Agonista versus antagonista 

V určitém místě receptoru se do něj může doslova „vejít“ jiná, menší molekula. Tento princip se často přirovnává k fungování zámku a klíče. Ligand, který se dokáže dostat do „zámku“ receptoru a zároveň jej „odemknout“, tedy výrazně pohnout strukturou a spustit kaskádu, se nazývá agonista. Pokud do něj vstoupí, ale nedokáže ho odemknout (nepohne dostatečně strukturou), je de facto zablokován. Takový ligand se nazývá antagonista. 

Dále je důležité, zda ligand odemkne receptor úplně, nebo ho jen mírně pootočí (částečný agonista), což pak určuje velikost vyvolané reakce – tato interakce se podobá spíše ovládání hlasitosti než klíči a zámku. Některé ligandy se v receptoru drží slabě a lépe padnoucí „klíč“ je snadno nahradí (jsou reverzibilní), jiné tvoří pevnou vazbu a z receptoru se obtížně odstraňují (jsou ireverzibilní). 

Aby to nebylo tak jednoduché, má většina receptorů kromě hlavního zámku, jehož odemknutí přímo spouští reakci, ještě další místa, kam se může ligand vázat. Tato vazba sice sama o sobě reakci nespustí, ale dojde během ní ke změně tvaru zámku, což může jiným klíčům usnadnit nebo ztížit odemykání. Velmi zjednodušeně by se to dalo přirovnat k deformaci zámku po bočním úderu kladivem. Látky schopné takto měnit tvar receptoru se nazývají alosterické modifikátory. 

Působení (endo)kanabinoidů

Receptor CB₁ u savců a dost pravděpodobně i u většiny ostatních živočišných druhů má dva hlavní ligandy, které si tělo vytváří samo: jsou to anandamid a 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Několik dalších podobných látek (tj. endokanabinoidů) se tvoří v menším množství, ale jejich specifické účinky jsou zatím málo známé. 

Vysloveně antagonistou (blokátorem) tohoto receptoru je mezi známými endokanabinoidy pouze jeden – virodamin (virodha znamená v sanskrtu rovnováhu). Anandamid působí jako částečný agonista (zámek neodemkne, jen jím trochu pootočí). 2-AG je v receptoru slabší („pasuje“ na něj méně, anandamid jej snadno nahradí), ale dokáže jej plně aktivovat. Za normálních okolností se 2-AG tvoří v těle několikanásobně více než anandamidu. Jeho příliš vysoká hladina, tedy příliš rozsáhlá aktivace receptorů CB₁, však může být nežádoucí – byla zaznamenána například u schizofreniků. 

THC dokáže aktivovat receptor méně než 2-AG, ale více než anandamid, CBD působí jako negativní alosterický modifikátor (váže se na jiné místo na receptoru, čímž narušuje zámek, takže se do něj klíče hůře dostávají), CBG receptor blokuje, ale má malou schopnost v něm zůstat. Zajímavý je účinek tetrahydrokanabivarinu (THCV), který při nízkých dávkách receptor blokuje, ale při vyšších dávkách jej naopak aktivuje.

Buněčné procesy po odemknutí CB₁

Co se tedy stane po „odemknutí“ receptoru CB₁? Na řadu přichází G-protein, molekula, která je chemicky spojena s receptorem. Skládá se ze tří řetězců, z nichž dva mají přibližně 300 aminokyselin a jeden přibližně 100 aminokyselin. Celkově se tedy jedná o molekulu asi třikrát větší než samotný receptor. Aktivovaný receptor CB₁ spouští v tomto proteinu proces, který vede k oddělení jedné z těchto tří částí. Ta se pak volně pohybuje uvnitř buňky, dokud nenarazí na další protein, enzym zvaný adenylátcykláza, se kterým se spojí a zablokuje ho.

Anandamid působí jako částečný agonista – zámek neodemkne, jen jím trochu pootočí. 

Enzymy na rozdíl od receptorů slouží především k chemické přeměně jiných látek. Tento konkrétní enzym vyrábí molekulu, kterou většina částí buňky chápe jako signál k činnosti. Snížení jeho produkce proto vede k celkovému zpomalení buněčného metabolismu. Výjimkou je hladké svalstvo (přítomné v orgánech, neovlivnitelné vůlí), pro které je produkt tohoto enzymu hlavním signálem k uvolnění. Útlum jeho produkce tedy vede k napínání. 

Stejně důležité jsou i další dvě části rozpojeného G-proteinu, které se po aktivaci vážou na strukturu (rovněž bílkovinu) známou jako iontový kanál. Zjednodušeně si jej lze představit jako bránu v buněčné membráně. Tou do buňky proudí z okolní tekutiny ionty, například kladně nabité atomy vápníku. Náboj těchto atomů je důležitý pro fungování mnoha procesů v buňce (zejména v neuronech), takže pokud je iontový kanál částí G-proteinu blokován, má to za následek i snížení celkové aktivity uvnitř buňky. Konkrétní klinické projevy pak závisí na typu tkáně.

(…)

Celý zajímavý článek / rozhovor najdete v novém vydání magazínu Konopí č. 33, které je od 27. února v prodeji po celé ČR i se semínkem Auto Melonade Runtz, případně si ho můžete výhodně předplatit.

Martin Helcman

Slovenský farmaceut, který vystudoval a pracuje v Brně. V roce 2020 obhájil rigorózní práci na téma obsahových látek v konopí. Pracuje jako lékárník a pedagog, který se vždy rád podělí o své bohaté vědomosti.