Receptor CB1: Co to je a jak funguje?

To, že kanabinoidy působí na receptory endokanabinoidního systému, ví každý, kdo se zajímá o konopí. Stejně tak je nám známo, že psychoaktivita THC je způsobena jeho interakcí s receptorem CB₁. Mnohem méně lidí však těmto zdánlivě jednoduchým větám skutečně rozumí a ví, co si má pod „účinkem na receptor“ představit. Co přesně je receptor CB₁, co znamená, když ho nějaká látka aktivuje, a co se pak v organismu děje? Abychom na to mohli odpovědět, musíme začít od základů. 

Stejně jako mnoho jiných struktur v buňce jsou i receptory tvořeny molekulami bílkovin. Ty se skládají z aminokyselin, obvykle z dvaceti nejběžnějších, takzvaných proteinogenních. V jedné molekule se mohou spojovat desítky až desítky tisíc těchto jednotek. Konkrétně část receptoru CB₁ prostupující buněčnou membránou se skládá ze sedmi proteinových řetězců (tzv. domén), z nichž každý obsahuje asi třicet aminokyselin, takže celkově jde o relativně malý protein. Receptory se mohou nacházet buď uvnitř buňky, nebo na jejím povrchu. CB₁ patří do druhé skupiny, všech jeho sedm domén prochází buněčnou membránou. 

Receptor CB₁ je nejrozšířenější na povrchu neuronů, v mozku patří k nejběžnějším receptorům vůbec.

Obecně je princip funkce receptoru založen na tom, že pokud se na něj v určitém místě naváže jiná molekula vhodného tvaru (tzv. ligand), dojde ke změně jeho geometrického uspořádání, což spustí řetězovou reakci (tzv. kaskádu), na jejímž konci je určitá změna ve fungování buňky. Je důležité si uvědomit, že v těle je receptor obklopen tekutinou, ve které získává složitou 3D strukturu, často složenou ze šroubovic (jako v případě receptoru CB₁) nebo v případě větších molekul z uzlů. 

Agonista versus antagonista 

V určitém místě receptoru se do něj může doslova „vejít“ jiná, menší molekula. Tento princip se často přirovnává k fungování zámku a klíče. Ligand, který se dokáže dostat do „zámku“ receptoru a zároveň jej „odemknout“, tedy výrazně pohnout strukturou a spustit kaskádu, se nazývá agonista. Pokud do něj vstoupí, ale nedokáže ho odemknout (nepohne dostatečně strukturou), je de facto zablokován. Takový ligand se nazývá antagonista. 

Dále je důležité, zda ligand odemkne receptor úplně, nebo ho jen mírně pootočí (částečný agonista), což pak určuje velikost vyvolané reakce – tato interakce se podobá spíše ovládání hlasitosti než klíči a zámku. Některé ligandy se v receptoru drží slabě a lépe padnoucí „klíč“ je snadno nahradí (jsou reverzibilní), jiné tvoří pevnou vazbu a z receptoru se obtížně odstraňují (jsou ireverzibilní). 

2-AG pasuje na receptor CB₁ méně, ale dokáže jej plně aktivovat. 

Aby to nebylo tak jednoduché, má většina receptorů kromě hlavního zámku, jehož odemknutí přímo spouští reakci, ještě další místa, kam se může ligand vázat. Tato vazba sice sama o sobě reakci nespustí, ale dojde během ní ke změně tvaru zámku, což může jiným klíčům usnadnit nebo ztížit odemykání. Velmi zjednodušeně by se to dalo přirovnat k deformaci zámku po bočním úderu kladivem. Látky schopné takto měnit tvar receptoru se nazývají alosterické modifikátory. 

Působení (endo)kanabinoidů

Receptor CB₁ u savců a dost pravděpodobně i u většiny ostatních živočišných druhů má dva hlavní ligandy, které si tělo vytváří samo: jsou to anandamid a 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Několik dalších podobných látek (tj. endokanabinoidů) se tvoří v menším množství, ale jejich specifické účinky jsou zatím málo známé. 

Vysloveně antagonistou (blokátorem) tohoto receptoru je mezi známými endokanabinoidy pouze jeden – virodamin (virodha znamená v sanskrtu rovnováhu). Anandamid působí jako částečný agonista (zámek neodemkne, jen jím trochu pootočí). 2-AG je v receptoru slabší („pasuje“ na něj méně, anandamid jej snadno nahradí), ale dokáže jej plně aktivovat. Za normálních okolností se 2-AG tvoří v těle několikanásobně více než anandamidu. Jeho příliš vysoká hladina, tedy příliš rozsáhlá aktivace receptorů CB₁, však může být nežádoucí – byla zaznamenána například u schizofreniků. 

THC dokáže aktivovat receptor méně než 2-AG, ale více než anandamid, CBD působí jako negativní alosterický modifikátor (váže se na jiné místo na receptoru, čímž narušuje zámek, takže se do něj klíče hůře dostávají), CBG receptor blokuje, ale má malou schopnost v něm zůstat. Zajímavý je účinek tetrahydrokanabivarinu (THCV), který při nízkých dávkách receptor blokuje, ale při vyšších dávkách jej naopak aktivuje.

Buněčné procesy po odemknutí CB₁

Co se tedy stane po „odemknutí“ receptoru CB₁? Na řadu přichází G-protein, molekula, která je chemicky spojena s receptorem. Skládá se ze tří řetězců, z nichž dva mají přibližně 300 aminokyselin a jeden přibližně 100 aminokyselin. Celkově se tedy jedná o molekulu asi třikrát větší než samotný receptor. Aktivovaný receptor CB₁ spouští v tomto proteinu proces, který vede k oddělení jedné z těchto tří částí. Ta se pak volně pohybuje uvnitř buňky, dokud nenarazí na další protein, enzym zvaný adenylátcykláza, se kterým se spojí a zablokuje ho.

Enzymy na rozdíl od receptorů slouží především k chemické přeměně jiných látek. Tento konkrétní enzym vyrábí molekulu, kterou většina částí buňky chápe jako signál k činnosti. Snížení jeho produkce proto vede k celkovému zpomalení buněčného metabolismu. Výjimkou je hladké svalstvo (přítomné v orgánech, neovlivnitelné vůlí), pro které je produkt tohoto enzymu hlavním signálem k uvolnění. Útlum jeho produkce tedy vede k napínání. 

Stejně důležité jsou i další dvě části rozpojeného G-proteinu, které se po aktivaci vážou na strukturu (rovněž bílkovinu) známou jako iontový kanál. Zjednodušeně si jej lze představit jako bránu v buněčné membráně. Tou do buňky proudí z okolní tekutiny ionty, například kladně nabité atomy vápníku. Náboj těchto atomů je důležitý pro fungování mnoha procesů v buňce (zejména v neuronech), takže pokud je iontový kanál částí G-proteinu blokován, má to za následek i snížení celkové aktivity uvnitř buňky. Konkrétní klinické projevy pak závisí na typu tkáně.

Působení v tkáních

Receptory CB₁ se nacházejí v mnoha typech tkání. V buňkách hladkého svalstva, které vystýlají cévy, dochází po aktivaci CB₁ ke kontrakci (viz předminulý odstavec), cévy se stáhnou a krevní tlak se zvýší. Právě tato role receptoru CB₁ v kardiovaskulárním systému je příčinou potenciálně fatálních vedlejších účinků některých syntetických „kanabinoidů“, které jsou na rozdíl od THC obvykle plnými agonisty CB₁. 

Kapiláry v očích reagují na aktivaci CB₁ odlišně: rozšiřují se, což způsobuje známé zčervenání bělma. To funguje na základě jiného mechanismu, který zde z důvodu nedostatku místa nebudeme dále rozebírat. 

Anandamid působí jako částečný agonista – zámek neodemkne, jen jím trochu pootočí. 

Receptory CB₁ se nacházejí také v mnoha žlázách, například v nadledvinkách, hypofýze, vaječnících nebo varlatech, a obecně snižují produkci hormonů v těchto žlázách. Receptory CB₁ se nacházejí také na povrchu spermií, kde jejich aktivace vede ke zpomalení pohybu spermií. 

Dále v buňkách tukové tkáně snižuje aktivace CB₁ spalování tuků. Kromě toho se receptory CB₁ nacházejí také v játrech, plicích, ledvinách, střevech a sítnici, ale jejich přesná funkce v těchto orgánech nebyla dosud podrobně prozkoumána.

Působení v nervové soustavě

Jednoznačně nejrozšířenější je však receptor CB₁ na povrchu neuronů, v mozku patří k nejběžnějším receptorům vůbec. Stejně jako v předchozích případech znamená jeho aktivace celkový pokles buněčného metabolismu. 

Nejdůležitějším důsledkem, který to má v nervovém systému, je snížení sekrece neurotransmiterů – chemických látek, které neuronům usnadňují nebo naopak ztěžují přenos elektrických impulzů. Mezi nejznámější patří dopamin, serotonin, glutamát nebo kyselina gama-aminomáselná (GABA). Zatímco glutamát je nejdůležitějším stimulačním neurotransmiterem, GABA je hlavním inhibičním. 

Neurotransmitery působí v takzvané synaptické štěrbině, tedy v místě, kde se setkávají dva neurony, které však nejsou zcela propojeny – je mezi nimi prostor o velikosti několika mikrometrů (tj. miliontin metru). Neuron na jedné straně štěrbiny neurotransmitery vylučuje, ten na druhé straně na ně reaguje. Ačkoli některá taková spojení jsou schopna komunikovat prostřednictvím více molekul, obvykle využívají pouze jednu. Podle toho, kterou konkrétně, je pak můžeme označovat například jako GABAergní, dopaminergní a podobně.

Zvýšená aktivace receptorů CB₁ může mít důsledky jak pozitivní, tak negativní – záleží, na kterých buňkách a v jakém počtu se nacházejí. 

Receptory CB₁ se obvykle nacházejí na tom neuronu, který tento chemický signál produkuje. Protože se nacházejí v membráně neuronů produkujících jak inhibiční (tlumivé), tak excitační (budivé) molekuly, protichůdné účinky omezení jejich produkce se do značné míry ruší, stimulační působení však nakonec mírně převáží.

Tato vlastnost receptoru CB₁ má zajímavé a klinicky významné důsledky, především při kombinaci jeho silných agonistů (syntetických „kanabinoidů“) s dalšími psychotropními látkami. Současné užití zvyšuje efekt tlumivých látek, protože neurony kvůli aktivaci CB₁ produkují méně excitačních neurotransmiterů, které by za normálních okolností účinek tlumivé látky omezily. To je jedním z důvodů, proč při kombinaci syntetických „kanabinoidů“ s alkoholem někdy dochází k bezvědomí až smrti. Bezpečné však není ani užívat tyto látky společně se silnými stimulanty, protože produkce tlumivých neurotransmiterů je také snížena. Současné užití může vést k toxickým účinkům na srdce až k infarktu.

Vliv na chování organismu

Podle toho, v jakých neuronech je receptor CB₁ aktivován, může určitým způsobem ovlivnit chování organismu. Receptory umístěné v GABAergních neuronech (ty jsou běžné například v mozečku) mohou modulovat příjem potravy, procesy učení a paměti, ale i ty procesy, které souvisejí s rozvojem drogové závislosti. Mohou také způsobovat zhoršenou koordinaci pohybů i jejich celkové zpomalení. Tyto účinky jsou mnohem výraznější u hlodavců než u lidí, pravděpodobně proto, že receptory CB₁ jsou v lidském mozečku hojnější. 

Aktivace receptorů CB₁ v hipokampu, tedy části mozku, která je kriticky důležitá pro vytváření nových vzpomínek, může sehrávat roli i v negativním vlivu silných agonistů CB₁ na krátkodobou paměť – jak známe u THC.

Receptory CB₁ umístěné v glutamátergních neuronech (ty jsou běžné v mozkové kůře) jsou schopny ovlivňovat například sociální chování a snižovat úzkost či schopnost vybavovat si traumatické zážitky. Obecně platí, že příliš vysoké hladiny glutamátu jsou pro nervy škodlivé, mohou způsobit jejich odumírání a jsou považovány za příčinu mnoha neurodegenerativních onemocnění. Proto jeho šetrné snížení pomocí částečných aktivátorů CB₁ (např. anandamidu nebo THC) může vést k ochraně neuronů a lepší prognóze. Naopak mnoho z těchto onemocnění, například roztroušená skleróza nebo Huntingtonova choroba, se vyznačuje postupným, ale výrazným úbytkem receptorů CB₁, zejména na těchto neuronech. 

U serotoninergních neuronů se zdá, že aktivace CB₁ reguluje emoční reakce a náladu obecně.

Propojení receptorů

Pokud byste náhodou měli pocit, že problematika CB₁ receptorů není příliš složitá, následující pasáž vás přesvědčí o opaku. Receptor CB₁ se obvykle nevyskytuje samostatně, tvoří pouze polovinu celé struktury. Druhou polovinu může tvořit buď rovněž CB₁, nebo jiný receptor, obvykle reagující přímo na neurotransmiter. 

THCV při nízkých dávkách receptor CB₁ blokuje, ale při vyšších dávkách jej naopak aktivuje.

Nejčastěji jsou spojeny s adenosinovými, dopaminovými nebo µ-opioidními receptory (toto µ čteme jako mý). Zatím přesně nevíme, jaký je důvod nebo důsledky tohoto spojení. Je pravděpodobné, že aktivace receptoru CB₁, který tvoří takový pár s jiným typem, částečně změní tvar druhého receptoru, a tím i jeho ochotu asociovat se s jeho klíči, což je velmi podobné výše zmíněnému principu alosterického modifikátoru. 

Důsledky rozmístění receptorů

Zvýšená aktivace receptorů CB₁ tak může mít důsledky jak pozitivní (např. ochrana nervů), tak negativní (např. zvýšení krevního tlaku). Podstatné je především to, na kterých buňkách a v jakém počtu se nacházejí, což je u každého člověka (resp. každého organismu) vysoce individuální. 

Právě atypické rozmístění (na některých místech příliš málo, na jiných příliš mnoho) receptorů CB₁ na neuronech zřejmě sehrává zásadní úlohu při vzniku schizofrenie a podle nejnovějších výzkumů i poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Správná distribuce receptorů CB₁ je již v embryonálním věku kriticky důležitá pro optimální vývoj zejména nervové soustavy, ale i dalších orgánových systémů.

Další látky ovlivňující receptor CB₁

Látek schopných nějakým způsobem ovlivňovat receptor CB₁ je celá řada. Kromě již zmíněných endokanabinoidů a kanabinoidů jej aktivují i některé další přírodní nebo syntetické molekuly. Patří mezi ně například jangonin, psychoaktivní a analgetická látka z pepřovníku, známého také jako kawa kawa. Dále je to patrně epigallokatechin-3-gallát neboli EGCG, tříslovina obsažená například v zeleném čaji, nebo dokonce i antibiotikum minocyklin. 

Alosterických modifikátorů receptoru CB₁ je ještě více, například fenofibrát, syntetický lék používaný ke snižování hladiny cholesterolu, nebo pregnenolon, což je steroidní hormon přirozeně se vyskytující v lidském těle. Vzhledem k jeho výrazné schopnosti negativně ovlivňovat schopnost jiných látek aktivovat receptor CB₁ se občas používá jako první pomoc při nepříjemných následcích požití příliš velkého množství THC. 

Se skutečnými antagonisty (blokátory) CB₁ je to trochu složitější. V přírodě se vyskytují zřídka, nicméně některé kanabinoidy tuto schopnost mají, ale při vyšších dávkách poněkud záhadně dochází k opačnému účinku, tedy aktivaci receptoru. 

Blokování receptoru CB₁ je však již desítky let považováno za atraktivní klinický cíl, zejména pro léčbu obezity. Za tímto účelem bylo připraveno několik syntetických látek, ale do praxe se zatím dostala pouze jedna – rimonabant. Krátce po jeho uvedení na trh se však ukázalo, že blokování receptoru CB₁ je velmi ošemetná záležitost. Vzhledem k rostoucímu počtu sebevražd pacientů musel být nakonec z trhu stažen. Dodnes se však hojně využívá v experimentálním výzkumu receptoru CB₁, zejména pokud jde o schopnosti jiných látek zvrátit jeho blokádu.

Na tomto odkazu najdete druhý díl této série, tentokrát o fungování receptoru CB₂!

Autor je farmaceut.

Martin Helcman

Slovenský farmaceut, který vystudoval a pracuje v Brně. V roce 2020 obhájil rigorózní práci na téma obsahových látek v konopí. Pracuje jako lékárník a pedagog, který se vždy rád podělí o své bohaté vědomosti.