Receptor CB2 a jeho slibná budoucnost

Článek v audio verzi Getting your Trinity Audio player ready...

V minulém čísle jsme se podrobně zabývali významem receptoru CB₁ nejen pro (psycho)aktivitu THC, ale také pro celkové fungování organismu savců a živočichů obecně. Dnes se blíže podíváme na jeho „mladšího bratra“ – receptor CB₂, který byl popsán o tři roky později než CB₁, v roce 1993. 

V mnoha ohledech jsou si oba dva receptory podobné, takže abychom se příliš neopakovali, nebudeme v tomto článku omílat význam základních pojmů, jako je receptor, enzym, ligand a podobně. 

Oba se skládají ze sedmi šroubovicových proteinových řetězců, které procházejí buněčnou membránou, s tím rozdílem, že CB₂ je o něco menší – 360 aminokyselin oproti 473 u CB₁. V částech, které jsou podstatné pro jejich činnost, jsou strukturně z 68 procent identické. Zajímavé je srovnání těchto receptorů u lidí a hlodavců: CB₁ je mezidruhově výrazně podobnější než CB₂, což komplikuje aplikaci výsledků získaných při testech „dvojky“ na zvířatech na člověka. 

Reakce na endo- a fytokanabinoidy

CB₁ a CB₂ reagují v podstatě stejně na většinu známých endokanabinoidů, jejich hlavními ligandy jsou anandamid a 2-AG. Zajímavý je v tomto ohledu virodamin, jediný ze známých endokanabinoidů, který dokáže blokovat receptor CB₁. Oproti tomu receptor CB₂ aktivuje. 

Receptor CB₂ představuje mimořádně atraktivní terapeutický cíl pro léčbu různých chronických zánětlivých i neurodegenerativních onemocnění.

Stejně jako CB₁ byl i receptor CB₂ objeven díky schopnosti THC se na něj vázat. Z ostatních kanabinoidů byla schopnost aktivovat receptor CB₂ popsána například u CBN, u nějž je porovnatelná s THC, anebo také u THCV, kde je však slabší než u THC. V tomto ohledu stále panují poměrně velké nejasnosti ohledně účinku CBD: zatímco ve starší literatuře se obvykle setkáváme s důkazy o jeho agonismu (aktivačním působení), v současnosti převládá názor, že CBD se na receptor CB₂ přímo neváže.

Reakce na jiné látky

Z rostlinných látek je nejznámější svou schopností selektivně (tj. bez významného vlivu na CB₁ nebo jiné receptory) aktivovat CB₂ seskviterpen beta-karyofylen, který je jednou z nejběžnějších složek konopné silice. Pro konopí je typický až do té míry, že i policejní psi, kteří mají za úkol pátrat po konopném kontrabandu, jsou obvykle speciálně vycvičeni právě na jeho vůni (resp. na jeho oxidační produkt, karyofylen-oxid). Kromě konopí se vyskytuje například v hřebíčku nebo černém pepři a vyznačuje se protizánětlivými a analgetickými účinky, za které je pravděpodobně zodpovědná jeho aktivizace receptoru CB₂.

Podobný účinek mají také alkylamidy obsažené v třapatkovce (rod Echinacea). Tyto látky mají podobnou strukturu jako endokanabinoidy a podle pokusů na buněčných kulturách jsou schopny vázat se na receptor CB₂ účinněji než anandamid. Některé z nich také aktivují receptor CB₁, avšak v koncentracích 30–100krát vyšších, než je potřeba u CB₂.

CB₂ a imunita

Receptor CB₂ je stejně jako CB₁ spojen s takzvaným G-proteinem. Tato struktura se skládá ze tří samostatných jednotek; při aktivaci receptoru dochází k jeho rozpojení a jedna část se následně spojí s adenylátcyklázou, nejdůležitějším enzymem v regulaci buněčného metabolismu. To obvykle vede ke snížení aktivity tohoto enzymu, a tím i aktivity buňky, ale ve vzácných případech dochází naopak k jeho stimulaci. Mezi takové výjimky patří například některé typy bílých krvinek (leukocytů).

A právě role receptorů CB₂ v imunitním systému byla popsána jako první. Hojně se vyskytují především na povrchu všech typů leukocytů a také ve tkáni sleziny, mandlí a brzlíku. Jejich aktivace v leukocytech snižuje vylučování takzvaných prozánětlivých cytokinů – malých bílkovinných molekul, které fungují jako jakýsi „naváděcí“ signál pro útok ostatních bílých krvinek. U některých (výše zmíněných) typů leukocytů však dochází ke zvýšení metabolismu, a tím i k vyšší produkci cytokinů, obvykle se však jedná o protizánětlivé cytokiny, tedy o signál, který ostatní bílé krvinky uklidňuje a odrazuje je od útoku. 

Díky kombinaci těchto účinků představuje receptor CB₂ mimořádně atraktivní terapeutický cíl pro léčbu různých chronických zánětlivých i neurodegenerativních onemocnění. Při výzkumu Alzheimerovy choroby na lidských buněčných kulturách byla popsána schopnost aktivátorů CB₂ (např. syntetického kanabinoidu JWH-015) stimulovat buňky imunitního systému k likvidaci toxických nervových plaků, které jsou pro tuto diagnózu typické. Aktivace CB₂ také snižuje tvorbu plaků při ateroskleróze (kornatění tepen), pravděpodobně prostřednictvím utlumení zánětu cévní stěny.

Role v trávicím traktu

Kromě imunitního systému se receptory CB₂ nacházejí také v trávicím traktu. Ve střevní sliznici zřejmě významně pomáhají regulovat motilitu (pohyb střev). 

V tomto ohledu je zajímavý výzkum z roku 2004, kdy britští vědci zkoumali účinek JWH-133, syntetického kanabinoidu schopného aktivovat receptory CB₂, ale nikoli CB₁ (tzv. selektivní agonista CB₂). Sám o sobě neměl na trávicí soustavu kontrolní skupiny myší žádný vliv. U myší, u kterých byl vyvolán průjem nejprve podáním bakteriálního toxinu lipopolysacharidu (LPS), však následná aplikace JWH-133 vedla k výraznému zlepšení. Oproti tomu u selektivního agonisty CB₁ byl pozorován opačný účinek: zatímco u kontrolní skupiny potlačil pohyb střev, u myší ošetřených LPS zůstal bez účinku. 

Specifická schopnost receptoru CB₂ (resp. jeho aktivátorů) tlumit patologicky zvýšenou motilitu, stejně jako jeho protizánětlivá aktivita, z něj činí ideální cíl pro léčbu idiopatických střevních zánětů, to znamená například Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy. 

Buněčná smrt v játrech a prostatě

Podle výzkumu z roku 2005 došlo u geneticky upravených myší, které nedokázaly vytvářet receptory CB₂, při vystavení hepatotoxinům k rychlejšímu a závažnějšímu poškození jater než u kontrolní skupiny. 

Schopnost receptoru CB₂ tlumit patologicky zvýšenou motilitu a jeho protizánětlivá aktivita z něj činí ideální cíl pro léčbu idiopatických střevních zánětů.

Ve stejné studii vědci zjistili výrazně vyšší koncentraci receptorů CB₂ v játrech pacientů s cirhózou než u zdravých dobrovolníků. Receptory CB₂ se nacházely především v myofibroblastech, tedy buňkách, které tvoří nové vazivo a spouštějí tak proces fibrózy, lidově nazývaný „tvrdnutí“ jater. Aktivace receptorů CB₂ v těchto buňkách vede ke snížení jejich aktivity až jejich zániku (tzv. apoptóze). Díky tomu může podávání aktivátorů CB₂ účinně snižovat následky toxického poškození jater. 

Podobně byl zvýšený počet receptorů CB₂ zjištěn také u některých typů nádorů, například u rakoviny prostaty. Jejich aktivace stejně tak vede k zániku těchto buněk.

Tvorba nové kostní tkáně 

Jak buňky tvořící kost (osteoblasty), tak buňky odbourávající kost (osteoklasty) vznikají v kostní dřeni ze stejných prekurzorů jako leukocyty. Vzhledem k tomuto společnému původu není překvapivé, že se v těchto buňkách hojně vyskytují také receptory CB₂. Agonisté CB₂ způsobují především potlačení aktivity osteoklastů a naopak zvýšení aktivity osteoblastů – jednoduše řečeno, budování nové kostní tkáně výrazně převažuje nad její resorpcí. U myší neschopných tvořit receptory CB₂ docházelo již ve výrazně mladším věku než u kontrolní skupiny k řídnutí kostí velmi podobnému osteoporóze u lidí. 

Nervová soustava

Původně se předpokládalo, že receptor CB₂ se na rozdíl od CB₁ v nervové tkáni vůbec nevyskytuje. Postupně však byl nalezen v periferní tkáni a později i v mozku. Jeho přítomnost přímo v neuronech je poměrně vzácná (např. v mozkovém kmeni), mnohem častější je v takzvaných gliových buňkách. Ty nedokážou vytvářet a šířit nervový vzruch, ale mají důležitou podpůrnou funkci, kupříkladu při výživě nebo regeneraci neuronů. Právě odumírání gliových buněk způsobené chronickým zánětem je častým příznakem různých neurodegenerativních onemocnění, třeba roztroušené sklerózy. 

Také vícero studií zabývajících se rozvojem závislosti prokazuje přítomnost zánětlivého procesu v centrálním nervovém systému. V pokusech na myších byla při současném podávání agonistů CB₂ pozorována snížená míra samopodávání kokainu. Zajímavá je v tomto ohledu také japonská studie z roku 2007, která v genu pro tvorbu receptorů CB₂ zjistila u alkoholiků a pacientů s depresí významné odchylky ve srovnání s většinovou populací.

Veliká budoucnost

Profesor Raphael Mechoulam, jeden z nejvýznamnějších vědců v dějinách konopné vědy, v roce 2012 zmínil v rámci svého slavnostního projevu receptor CB₂ jako jedno ze tří nejdůležitějších témat, kterým by se měl věnovat budoucí výzkum (dalšími dvěma byly CBD a endokanabinoidy). 

Podávání aktivátorů CB₂ může účinně snižovat následky toxického poškození jater.

Přestože o funkci receptoru CB₂ toho stále víme poměrně málo, jeho klíčová role v regulaci zánětlivých procesů je zřejmá. Medicínský výzkum stále více potvrzuje, že u většiny diagnóz nejrůznějšího druhu je zánět nejen přítomen, ale také významně přispívá k jejich příznakům. Látky schopné ovlivnit receptor CB₂ mají proto přímo revoluční terapeutický potenciál. 

V příštím čísle se zaměříme na další receptory, které buď přímo patří do endokanabinoidního systému, nebo s ním úzce souvisejí.

Klinický význam CB₂

Některé kanabinoidy (např. THC, THCV a CBN) mohou díky své schopnosti aktivovat receptor CB₂ účinně tlumit nežádoucí zánětlivé procesy v těle. To může zlepšit stav pacientů s autoimunitními a neurodegenerativními diagnózami, jako je Crohnova choroba, roztroušená skleróza nebo demence v důsledku Alzheimerovy nemoci. Podle nejnovějších studií je zánětlivý proces zásadním faktorem také při vzniku závislosti; aktivátory CB₂ navíc významně snižují hepatotoxicitu návykových látek a zlepšují regeneraci jater, a proto představují vhodnou doplňkovou terapii při odvykání. Aktivace receptorů CB₂ má také pozitivní vliv na tvorbu nové kostní tkáně, což by mohlo mít uplatnění při léčbě osteoporózy.

Autor je farmaceut.