Receptor CB2 a jeho slibná budoucnost

V minulém čísle jsme se podrobně zabývali významem receptoru CB₁ nejen pro (psycho)aktivitu THC, ale také pro celkové fungování organismu savců a živočichů obecně. Dnes se blíže podíváme na jeho „mladšího bratra“ – receptor CB₂, který byl popsán o tři roky později než CB₁, v roce 1993. 

V mnoha ohledech jsou si oba dva receptory podobné, takže abychom se příliš neopakovali, nebudeme v tomto článku omílat význam základních pojmů, jako je receptor, enzym, ligand a podobně. 

Oba se skládají ze sedmi šroubovicových proteinových řetězců, které procházejí buněčnou membránou, s tím rozdílem, že CB₂ je o něco menší – 360 aminokyselin oproti 473 u CB₁. V částech, které jsou podstatné pro jejich činnost, jsou strukturně z 68 procent identické. Zajímavé je srovnání těchto receptorů u lidí a hlodavců: CB₁ je mezidruhově výrazně podobnější než CB₂, což komplikuje aplikaci výsledků získaných při testech „dvojky“ na zvířatech na člověka. 

Reakce na endo- a fytokanabinoidy

CB₁ a CB₂ reagují v podstatě stejně na většinu známých endokanabinoidů, jejich hlavními ligandy jsou anandamid a 2-AG. Zajímavý je v tomto ohledu virodamin, jediný ze známých endokanabinoidů, který dokáže blokovat receptor CB₁. Oproti tomu receptor CB₂ aktivuje. 

Receptor CB₂ představuje mimořádně atraktivní terapeutický cíl pro léčbu různých chronických zánětlivých i neurodegenerativních onemocnění.

Stejně jako CB₁ byl i receptor CB₂ objeven díky schopnosti THC se na něj vázat. Z ostatních kanabinoidů byla schopnost aktivovat receptor CB₂ popsána například u CBN, u nějž je porovnatelná s THC, anebo také u THCV, kde je však slabší než u THC. V tomto ohledu stále panují poměrně velké nejasnosti ohledně účinku CBD: zatímco ve starší literatuře se obvykle setkáváme s důkazy o jeho agonismu (aktivačním působení), v současnosti převládá názor, že CBD se na receptor CB₂ přímo neváže.

Reakce na jiné látky

Z rostlinných látek je nejznámější svou schopností selektivně (tj. bez významného vlivu na CB₁ nebo jiné receptory) aktivovat CB₂ seskviterpen beta-karyofylen, který je jednou z nejběžnějších složek konopné silice. Pro konopí je typický až do té míry, že i policejní psi, kteří mají za úkol pátrat po konopném kontrabandu, jsou obvykle speciálně vycvičeni právě na jeho vůni (resp. na jeho oxidační produkt, karyofylen-oxid). Kromě konopí se vyskytuje například v hřebíčku nebo černém pepři a vyznačuje se protizánětlivými a analgetickými účinky, za které je pravděpodobně zodpovědná jeho aktivizace receptoru CB₂.

Podobný účinek mají také alkylamidy obsažené v třapatkovce (rod Echinacea). Tyto látky mají podobnou strukturu jako endokanabinoidy a podle pokusů na buněčných kulturách jsou schopny vázat se na receptor CB₂ účinněji než anandamid. Některé z nich také aktivují receptor CB₁, avšak v koncentracích 30–100krát vyšších, než je potřeba u CB₂.

CB₂ a imunita

Receptor CB₂ je stejně jako CB₁ spojen s takzvaným G-proteinem. Tato struktura se skládá ze tří samostatných jednotek; při aktivaci receptoru dochází k jeho rozpojení a jedna část se následně spojí s adenylátcyklázou, nejdůležitějším enzymem v regulaci buněčného metabolismu. To obvykle vede ke snížení aktivity tohoto enzymu, a tím i aktivity buňky, ale ve vzácných případech dochází naopak k jeho stimulaci. Mezi takové výjimky patří například některé typy bílých krvinek (leukocytů).

A právě role receptorů CB₂ v imunitním systému byla popsána jako první. Hojně se vyskytují především na povrchu všech typů leukocytů a také ve tkáni sleziny, mandlí a brzlíku. Jejich aktivace v leukocytech snižuje vylučování takzvaných prozánětlivých cytokinů – malých bílkovinných molekul, které fungují jako jakýsi „naváděcí“ signál pro útok ostatních bílých krvinek. U některých (výše zmíněných) typů leukocytů však dochází ke zvýšení metabolismu, a tím i k vyšší produkci cytokinů, obvykle se však jedná o protizánětlivé cytokiny, tedy o signál, který ostatní bílé krvinky uklidňuje a odrazuje je od útoku. 

Díky kombinaci těchto účinků představuje receptor CB₂ mimořádně atraktivní terapeutický cíl pro léčbu různých chronických zánětlivých i neurodegenerativních onemocnění. Při výzkumu Alzheimerovy choroby na lidských buněčných kulturách byla popsána schopnost aktivátorů CB₂ (např. syntetického kanabinoidu JWH-015) stimulovat buňky imunitního systému k likvidaci toxických nervových plaků, které jsou pro tuto diagnózu typické. Aktivace CB₂ také snižuje tvorbu plaků při ateroskleróze (kornatění tepen), pravděpodobně prostřednictvím utlumení zánětu cévní stěny.

Role v trávicím traktu

Kromě imunitního systému se receptory CB₂ nacházejí také v trávicím traktu. Ve střevní sliznici zřejmě významně pomáhají regulovat motilitu (pohyb střev). 

V tomto ohledu je zajímavý výzkum z roku 2004, kdy britští vědci zkoumali účinek JWH-133, syntetického kanabinoidu schopného aktivovat receptory CB₂, ale nikoli CB₁ (tzv. selektivní agonista CB₂). Sám o sobě neměl na trávicí soustavu kontrolní skupiny myší žádný vliv. U myší, u kterých byl vyvolán průjem nejprve podáním bakteriálního toxinu lipopolysacharidu (LPS), však následná aplikace JWH-133 vedla k výraznému zlepšení. Oproti tomu u selektivního agonisty CB₁ byl pozorován opačný účinek: zatímco u kontrolní skupiny potlačil pohyb střev, u myší ošetřených LPS zůstal bez účinku. 

Specifická schopnost receptoru CB₂ (resp. jeho aktivátorů) tlumit patologicky zvýšenou motilitu, stejně jako jeho protizánětlivá aktivita, z něj činí ideální cíl pro léčbu idiopatických střevních zánětů, to znamená například Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy. 

(…)

Celý zajímavý článek / rozhovor najdete v novém vydání magazínu Konopí č. 34, které je od 28. dubna v prodeji po celé ČR i se semínkem Terp & Tonic Auto, případně si ho můžete výhodně předplatit.

Martin Helcman

Slovenský farmaceut, který vystudoval a pracuje v Brně. V roce 2020 obhájil rigorózní práci na téma obsahových látek v konopí. Pracuje jako lékárník a pedagog, který se vždy rád podělí o své bohaté vědomosti.